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[中圖分類號(hào)] R394；G642 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章號(hào)] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04

[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.

[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表講話，呼吁美國要增加醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費(fèi)，推動(dòng)個(gè)體化基因組學(xué)研究，依據(jù)個(gè)人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個(gè)體醫(yī)療方案，拉開了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大幕。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢，也代表了臨床實(shí)踐發(fā)展的方向，必將在不遠(yuǎn)的將來惠及國民健康及疾病防治?；蚪M學(xué)研究是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代培養(yǎng)醫(yī)學(xué)研究生利用基因組學(xué)進(jìn)行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學(xué)教學(xué)模式的調(diào)整進(jìn)行初步探討。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技，依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點(diǎn)，在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細(xì)的分類及診斷，從而對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫(yī)療模式[1]。精確、準(zhǔn)時(shí)、共享、個(gè)體化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的四要素。

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【Abstract】Genomics is a young discipline which is born with the successful implementation of the human genome project， and its content is involved in the leading edge and hot spot of the life science research. Learning genomics has a profound impact on enriching and improving the students’ knowledge system and cultivating students’ innovative consciousness and ability. After several years of teaching practice， from the teaching content， teaching methods to make a reasonable improvement， in order to improve the quality of teaching， and strive to cultivate high？鄄quality professionals.

【Key words】Genomics； education； innovation

【基金項(xiàng)目】湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)課程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)遴選項(xiàng)目《基因組學(xué)》和湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)教改項(xiàng)目B2015021資助。

【中圖分類號(hào)】G420 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-3089（2016）06-0233-02

伴隨人類基因組計(jì)劃，一門新興的生命科學(xué)前沿學(xué)科基因組學(xué)（ Genomics）應(yīng)運(yùn)而生。不同于以往的分子遺傳學(xué)以“單個(gè)”基因?yàn)檠芯繉?duì)象的思路，基因組學(xué)從物種的整個(gè)基因組入手來研究基因的結(jié)構(gòu)、功能和進(jìn)化[1]。經(jīng)過近20年的迅速發(fā)展，基礎(chǔ)基因組學(xué)研究已經(jīng)形成了結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)和比較基因組學(xué)三個(gè)不同的領(lǐng)域[1-3]，還衍生出了轉(zhuǎn)錄物組、蛋白質(zhì)組、代謝組、甲基化組等一系列組學(xué)研究的分支，引發(fā)了生物科學(xué)研究的系統(tǒng)觀熱潮[2]。

目前，基因組學(xué)已成為高校生物學(xué)課程體系中的重要組成部分，越來越多的高校都將其設(shè)為生物學(xué)相關(guān)專業(yè)的必修課或選修課。課程的開設(shè)不僅有利于學(xué)生了解生命科學(xué)發(fā)展的前沿，還能為學(xué)生研究生階段開展相關(guān)課題提供研究思路和背景知識(shí)。然而，基因組學(xué)發(fā)展迅速，如何使教學(xué)緊跟學(xué)科發(fā)展的步伐，讓學(xué)生在有限的課堂教學(xué)中既能掌握基因組學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)，又能及時(shí)了解最新的基因組學(xué)發(fā)展技術(shù)，成為教學(xué)中的難點(diǎn)。因此，教師需要不斷更新教學(xué)內(nèi)容，緊跟學(xué)科發(fā)展的步伐，以增強(qiáng)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，提高學(xué)習(xí)的主動(dòng)性。此外，基因組學(xué)與其他學(xué)科具有很強(qiáng)的交叉性，教師授課過程中既要避免內(nèi)容的重復(fù)，又要能深入淺出地把內(nèi)容抽象、過程復(fù)雜的研究方法條理清晰、簡單明了地傳授給學(xué)生。針對(duì)基因組學(xué)課程的上述特點(diǎn)以及這幾年的教學(xué)實(shí)踐，筆者從基因組學(xué)教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)手段進(jìn)行了調(diào)整和優(yōu)化，探索了適合本門課程的教學(xué)方法和模式，以期提高基因組學(xué)的教學(xué)效果，以適應(yīng)新形勢下素質(zhì)教育的需要。

一、選擇合適的教材

我國許多高校的生物信息、生物技術(shù)等相關(guān)專業(yè)課程設(shè)置中都將基因組學(xué)設(shè)為專業(yè)課或選修課，如華中科技大學(xué)、暨南大學(xué)、揚(yáng)州大學(xué)等。我校也在學(xué)生先修遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和生物信息學(xué)的基礎(chǔ)上，開設(shè)基因組學(xué)課程作為生物信息學(xué)的一門專業(yè)課，共設(shè)置40課時(shí)。經(jīng)過了解，國內(nèi)廣泛使用的基因組學(xué)教材主要有兩本，即國內(nèi)復(fù)旦大學(xué)楊金水教授編著的《基因組學(xué)》（2002年第一版，2007年第二版，2013年第三版）和英國曼徹斯特大學(xué)理工學(xué)院TA.Brown教授編著的《Genomes》（1999年版、2002年版、2006年版）。根據(jù)課程需要和課時(shí)數(shù)，我校自2005年生物信息學(xué)專業(yè)開設(shè)以來一直選擇結(jié)構(gòu)體系比較完整、內(nèi)容相對(duì)簡潔的楊金水編著的《基因組學(xué)》系列版本為主要教材。同時(shí)選用袁建剛等翻譯的、BrownTA編著的《基因組》及其英文版原著作為參考，補(bǔ)充楊金水編著的《基因組學(xué)》，部分內(nèi)容敘述不夠詳盡的不足。該教材和參考書都更新及時(shí)，每隔數(shù)年就會(huì)補(bǔ)充基因組學(xué)研究領(lǐng)域的新成果和新技術(shù)然后再版，便于跟蹤學(xué)科前沿，掌握最新研究動(dòng)態(tài)。參考書中英文對(duì)應(yīng)，可方便學(xué)生對(duì)專業(yè)名詞的理解和把握，也有助于學(xué)生提高對(duì)英文文獻(xiàn)的閱讀能力。

二、構(gòu)建系統(tǒng)的教學(xué)內(nèi)容

基因組學(xué)教學(xué)內(nèi)容與遺傳學(xué)、分組生物學(xué)和生物信息學(xué)課程的內(nèi)容相互聯(lián)系、相互滲透。因此課程內(nèi)容既要避免與現(xiàn)行課程中重復(fù)的部分，又突出本學(xué)科的特有內(nèi)容，為此我們?cè)谂c其他相關(guān)課程教師充分溝通的情況下進(jìn)行了授課內(nèi)容的安排?；蚪M學(xué)的知識(shí)結(jié)構(gòu)可以分為結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、功能基因組學(xué)和比較基因組學(xué)三部分。結(jié)構(gòu)基因組學(xué)是基因組研究的前提，是功能基因組學(xué)和比較基因組學(xué)內(nèi)容理解和掌握的基礎(chǔ)，其主要目標(biāo)是通過基因組測序獲得基因組序列。而基因組測序的前提是對(duì)基因組的基本結(jié)構(gòu)和組成進(jìn)行了解，然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)行基因組作圖，包括遺傳圖譜、物理圖譜的制作，最后進(jìn)行基因組的測序與序列組裝。這部分屬于基因組學(xué)課程重點(diǎn)學(xué)習(xí)的內(nèi)容，安排20個(gè)課時(shí)，主要涉及選用教材的前四章內(nèi)容[4]。功能基因組學(xué)，被稱為后基因組學(xué)，它利用結(jié)構(gòu)基因組學(xué)研究所提供的信息和產(chǎn)物，發(fā)展和應(yīng)用新的實(shí)驗(yàn)手段，通過在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能。這部分內(nèi)容是目前發(fā)展最快的研究重點(diǎn)[5]，涉及很多關(guān)于研究基因功能的實(shí)驗(yàn)方法，因此也是課程的難點(diǎn)。研究內(nèi)容包括基因組序列中基因功能的發(fā)現(xiàn)、單個(gè)基因功能的確定、基因表達(dá)分析及突變檢測和基因與基因之間的相互作用。本門課程中安排12課時(shí)學(xué)習(xí)該部分內(nèi)容，主要涉及教材的第五章、第六章、第十章。教材的第七章和第十一章關(guān)于基因組的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的內(nèi)容，分子生物學(xué)中有過講述，在基因組學(xué)的課程中不再重復(fù)。第八章和第九章關(guān)于轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的內(nèi)容另開設(shè)有相關(guān)的課程，也不在基因組學(xué)課程的講述范圍內(nèi)。比較基因組學(xué)是基于結(jié)構(gòu)基因組的基礎(chǔ)上，對(duì)已知的基因和基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，來了解基因的功能、表達(dá)機(jī)理和物種進(jìn)化的學(xué)科。通過對(duì)不同親緣關(guān)系物種的基因組序列進(jìn)行比較，能夠鑒定出編碼序列、非編碼調(diào)控序列及給定物種獨(dú)有的序列。而基因組范圍之內(nèi)的序列比對(duì)，可以了解不同物種在核苷酸組成、同線性關(guān)系和基因順序方面的異同，進(jìn)而得到基因分析預(yù)測與定位、生物系統(tǒng)發(fā)生進(jìn)化關(guān)系等方面的信息。這部分內(nèi)容安排6課時(shí)，主要涉及教材的第十二至十四章的內(nèi)容。這樣合理安排授課內(nèi)容，使學(xué)生在頭腦中建立起一個(gè)從結(jié)構(gòu)基因組學(xué)研究到功能基因組學(xué)研究再到比較基因組學(xué)研究的完善的知識(shí)體系。

此外，基因組學(xué)發(fā)展迅速，除了三大部分基本內(nèi)容外還在課堂上及時(shí)補(bǔ)充和完善一些最新的研究成果。比如可以通過查詢Science、Nature 和Cell等頂級(jí)期刊，了解基因組學(xué)的最新研究進(jìn)展和方法，使學(xué)生及時(shí)把握學(xué)科發(fā)展脈絡(luò)和方向，把基因組學(xué)課程真正建設(shè)成為一門開闊學(xué)生視野的課程。另外，課堂上可以討論一些社會(huì)上的熱點(diǎn)話題或者普及一些與生活息息相關(guān)的知識(shí)，如精準(zhǔn)醫(yī)療等。還可以講述一些相關(guān)的故事，如諾貝爾獎(jiǎng)得主的一些鮮為人知的故事。一些相關(guān)知識(shí)的應(yīng)用，比如如何利用分子標(biāo)記進(jìn)行親子鑒定及法醫(yī)鑒定等也可以再課堂上適時(shí)的插入。這些內(nèi)容可以極大地激發(fā)學(xué)生的興趣，拓寬學(xué)生的視野，提高學(xué)生學(xué)習(xí)的積極性。

三、多媒體與板書相結(jié)合教學(xué)

多媒體教學(xué)具有圖文并茂的效果，可以把抽象、微觀、枯燥、復(fù)雜的內(nèi)容形象的展示出來。但多媒體課件播放比板書講解速度快，如果學(xué)生的思維無法跟上，則會(huì)大大地降低教學(xué)效果。傳統(tǒng)的板書教學(xué)則可以將知識(shí)更加系統(tǒng)地呈現(xiàn)給學(xué)生，更利于師生間的交流[6]。但板書教學(xué)比較耗時(shí)，尤其對(duì)于高等教育中較多的授課內(nèi)容，完全采用板書會(huì)影響教學(xué)進(jìn)度。此外，對(duì)于圖像和圖形的呈現(xiàn)，板書教學(xué)也無法勝任。因此，可采用“多媒體+板書”相結(jié)合的授課方式。授課提綱板書在黑板上，使學(xué)生整堂課都可以看見，讓學(xué)生對(duì)學(xué)習(xí)內(nèi)容有整體的印象。多媒體課件解釋不清的問題，及時(shí)用板書補(bǔ)充。重點(diǎn)難點(diǎn)內(nèi)容，也要結(jié)合板書詳細(xì)講解，同時(shí)借助多媒體手段將所需要的圖片、動(dòng)畫和視頻插入課件，按照課程的需要播放，提高課堂教學(xué)效果。

四、組織學(xué)生參與科學(xué)研究

基因組學(xué)課程內(nèi)容涉及許多研究方法和技術(shù)，部分經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)技術(shù)在分子生物學(xué)與遺傳學(xué)中有過介紹，但一些新發(fā)展起來的技術(shù)上述課程學(xué)習(xí)的過程中沒有涉及。有些技術(shù)原理深?yuàn)W、抽象，難以理解，最好的方法是讓學(xué)生親自參與實(shí)驗(yàn)[7-9]。教師可組建基因組學(xué)科研興趣小組，讓學(xué)生利用課外時(shí)間參與老師的科研課題。學(xué)生通過親自參與基因組學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，可以深刻理解這些技術(shù)的原理，并掌握具體操作技術(shù)，將理論知識(shí)與實(shí)踐相結(jié)合，在幫助教師完成科研工作的同時(shí)培養(yǎng)了學(xué)生對(duì)科研工作的熱情，為學(xué)生進(jìn)一步考研深造打下基礎(chǔ)。

五、應(yīng)用靈活多樣的考核方式

科學(xué)、合理的考核方式有助于提高教學(xué)質(zhì)量、培養(yǎng)創(chuàng)新型和應(yīng)用型人才。傳統(tǒng)的考核方式主要是閉卷考試，容易使學(xué)生把考試當(dāng)成最終的學(xué)習(xí)目標(biāo)，不利于培養(yǎng)學(xué)生利用所學(xué)知識(shí)解決實(shí)際問題的能力。因此，改革教學(xué)考核方式的非常重要?？己顺藢?duì)學(xué)生進(jìn)行基本理論知識(shí)考試外，在成績?cè)u(píng)定標(biāo)準(zhǔn)上適當(dāng)加大對(duì)學(xué)生動(dòng)手能力和綜合技能的考核比重，增加平時(shí)成績的考核，條件允許的話還可以設(shè)置一些小實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)課的課堂上讓學(xué)生進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬分析，充分激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。此外，還可以把科研過程中的一些小項(xiàng)目交給學(xué)生，讓學(xué)生查閱資料后根據(jù)所學(xué)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，教師進(jìn)行指導(dǎo)修改后再反饋給學(xué)生。學(xué)生的平時(shí)成績最終按30%的比例計(jì)入最終成績?？茖W(xué)合理地應(yīng)用上述方法可以很大程度改變學(xué)生的學(xué)習(xí)目標(biāo)和學(xué)習(xí)方式，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力和實(shí)踐能力。

經(jīng)過幾年的實(shí)踐，我們的教學(xué)改革獲得了大多數(shù)學(xué)生的好評(píng)與認(rèn)可。在今后的教學(xué)中，隨著教師教學(xué)經(jīng)驗(yàn)的積累和教學(xué)水平的進(jìn)一步提高，將會(huì)不斷完善基因組學(xué)教學(xué)工作?；蚪M學(xué)發(fā)展迅速，如今已經(jīng)滲透到生命科學(xué)研究的各個(gè)領(lǐng)域，尤其是近幾年基因組學(xué)研究領(lǐng)域的重大成果層出不窮，對(duì)生命科學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了極大的推動(dòng)作用。針對(duì)基因組學(xué)教學(xué)過程中存在的主要問題[10，11]，在構(gòu)建系統(tǒng)課程內(nèi)容體系的同時(shí)，還應(yīng)根據(jù)農(nóng)林院校的專業(yè)特點(diǎn)，不斷改革和探索課程的教學(xué)方法，加強(qiáng)教師隊(duì)伍建設(shè)，不斷完善理論與實(shí)踐相結(jié)合的教學(xué)模式，為推進(jìn)和實(shí)現(xiàn)高素質(zhì)的創(chuàng)新型和應(yīng)用型人才培養(yǎng)目標(biāo)奠定基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

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基因組學(xué)推動(dòng)的創(chuàng)新中，最引人矚目的領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)?！皞€(gè)性化醫(yī)療”進(jìn)展迅速，患者的DNA圖譜被轉(zhuǎn)化為更加個(gè)性化、具預(yù)測性和預(yù)防性的治療方案。

目前，對(duì)常見疾病――包括一些醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)巨大的疾病，如癌癥、糖尿病、心血管疾病和肥胖等――相關(guān)的基因組識(shí)別研究已開始讓醫(yī)生能夠利用患者DNA信息來指導(dǎo)臨床治療。研究者正在識(shí)別影響藥物對(duì)人體作用的基因變異，讓更安全、更有效的用藥管理來遏制病痛和治療某些癌癥以及心血管和精神疾病。

去年，美國啟動(dòng)了精確醫(yī)療計(jì)劃（Precision Medicine Initiative），該計(jì)劃將當(dāng)前的這些進(jìn)展往前再推進(jìn)一步，進(jìn)行成人和幼兒癌癥靶向藥物創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)，引入個(gè)性化混合療法，并深化對(duì)抗藥性的認(rèn)識(shí)。在長期，計(jì)劃的目標(biāo)是建立一支擁有一百萬以上志愿者的研究隊(duì)伍，他們共享基因組數(shù)據(jù)、生物樣本和生活方式信息，從而形成大量人類疾病精確醫(yī)療的基礎(chǔ)。

但醫(yī)療絕不是基因組學(xué)推動(dòng)的創(chuàng)新革命的唯一領(lǐng)域?；蚪M學(xué)在其他領(lǐng)域也顯示著改變和發(fā)展的趨勢，其中不少已經(jīng)證明具有有助于解決某些全球性問題的潛力――如在全球人口高速增長、預(yù)計(jì)35年后達(dá)到96億人的背景下，確保糧食安全和保護(hù)環(huán)境。

利用基因組學(xué)遴選高價(jià)值品種，讓農(nóng)民和糧食業(yè)總體擁有了生產(chǎn)更多更好糧食的工具。比如，東南亞稻米如今已能抵御洪水，牛肉、奶制品和生豬產(chǎn)量有所提高，迅速發(fā)展的漁業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)受益于產(chǎn)量更高、抗病和抗壓能力更強(qiáng)的物種。

此外，基因組學(xué)還能提供關(guān)于生態(tài)系統(tǒng)中生物多樣性和互動(dòng)作用的詳細(xì)信息，從而推動(dòng)創(chuàng)新性環(huán)境保護(hù)戰(zhàn)略的開發(fā)。

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[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） has contributad greatly to improving human health However， the biological characteristics and molecular mechanisms of TCM in the treatment of human diseases remain largely unknown Genomics plays an important role in modern medicine and biology Here， we introduce genomics and other related omics to the study of herbs to propose a new discipline， Herbgenomics， that aims to uncover the genetic information and regulatory networks of herbs and to clarify their molecular mechanisms in the prevention and treatment of human diseases Herbgenomics includes herbal structural genomics， functional genomics， transcriptomics， proteomics， metabonomics， epigenomics and metagenomics Genomic information， together with transcriptomic， proteomic， and metabolomic data， can therefore be used to predict secondary metabolite biosynthetic pathways and their regulation， triggering a revolution in discoverybased research aimed at understanding the genetics and biology of herbs Herbgenomics provides an effective platform to support chemical and biological analyses of complex herbal products that may contain more than one active component Herbgenomics is now being applied to many areas of herb related biological research to help understand the quality of traditional medicines and for molecular herb identification through the establishment of an herbal gene bank Moreover， functional genomics can contribute to model herb research platforms， geoherbal research， genomicsassisted herb breeding， and herbal synthetic biology， all of which are important for securing the future of medicinal plants and their active compounds In addition， Herbgenomics will facilitate the elucidation of the targets and mechanism of herbs in disease treatment and provide support for personalized precise medicineHerbgenomics will accelerate the application of cuttingedge technologies in herbal research and provide an unprecedented opportunity to revolutionize the use and acceptance of traditional herbal medicines

[Key words]Herbgenomics； genomics； omics； traditional Chinese medicine （TCM）

doi：10.4268/cjcmm20162101

本草基因組學(xué)（herbgenomics）是利用組學(xué)技術(shù)研究中藥基原物種的遺傳信息及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明中藥防治人類疾病分子機(jī)制的學(xué)科，從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用的前沿科學(xué)。涉及中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組、中草藥功能基因組、中草藥蛋白質(zhì)組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、藥用模式生物、基因組輔助分子育種、DNA鑒定、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫等理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

傳統(tǒng)藥物應(yīng)用歷史悠久，應(yīng)用方式多樣，相關(guān)研究主要集中在形態(tài)識(shí)別、化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)揭示、藥效作用分析、資源調(diào)查、人工栽培等方面，但長期以來對(duì)傳統(tǒng)藥物基因資源的認(rèn)識(shí)和了解十分薄弱，人才極其匱乏。由于中藥原植物基因組信息缺乏，中醫(yī)藥學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)之間缺乏溝通的橋梁，新興的前沿生命科學(xué)技術(shù)很難應(yīng)用于傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究，如對(duì)于中藥道地性形成和維持的遺傳機(jī)制及道地性和藥性的相互關(guān)系缺乏深入了解，已嚴(yán)重影響了我國道地藥材的資源保護(hù)和新品種選育，中藥道地性形成和維持的遺傳基礎(chǔ)研究急需加強(qiáng)；中藥藥性的生物學(xué)本質(zhì)研究亟待加強(qiáng)，多年來中藥藥性研究主要集中在化學(xué)和藥理方向，但對(duì)于中藥藥性的生物學(xué)本質(zhì)研究還非常薄弱，已從根本上制約了對(duì)中藥藥性的深入研究；中藥基因資源是一種珍貴的國家戰(zhàn)略資源，國際競爭嚴(yán)峻，韓國、美國、日本等國家已啟動(dòng)許多中藥基原物種全基因組研究，對(duì)我國傳統(tǒng)中藥研究領(lǐng)域造成極大挑戰(zhàn)。另外，由于大多數(shù)藥用植物有效成分含量低，分離提取需要消耗大量原料，對(duì)天然資源造成極大破壞，也使得多數(shù)提取類藥物的生產(chǎn)成本很高。

本草基因組學(xué)作為新興學(xué)科，廣義而言是從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用。一方面從基因組水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，研究基因及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，從蛋白質(zhì)組學(xué)角度研究中藥作用靶點(diǎn)，特別是中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)效應(yīng)，為中藥配伍提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)藥物開發(fā)及合理用藥，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障；另一方面建立含有重要活性成分的中藥原植物基因組研究體系，系統(tǒng)發(fā)掘中藥活性成分合成及優(yōu)良農(nóng)藝性狀相關(guān)基因，解析代謝物的合成途徑、代謝物網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)理，為中藥道地品種改良和基因資源保護(hù)奠定基礎(chǔ)，為中藥藥性研究提供理論基礎(chǔ)，對(duì)傳統(tǒng)藥物學(xué)理論研究和應(yīng)用具有重要意義，從基因組層面闡釋中藥道地性的分子基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)，為次生代謝產(chǎn)物的生物合成和代謝工程提供技術(shù)支撐，創(chuàng)新天然藥物研發(fā)方式，為優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)藥用植物品種選育奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥農(nóng)業(yè)的科學(xué)發(fā)展，對(duì)揭示天然藥物形成的生物學(xué)本質(zhì)具有重要價(jià)值，對(duì)培養(yǎng)多學(xué)科人才充實(shí)到傳統(tǒng)藥物研究具有引領(lǐng)作用。狹義而言本草基因組學(xué)集中研究中草藥本身的遺傳信息，不涉及對(duì)人體的作用。也就是說狹義本草基因組學(xué)主要研究中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀基因組、宏基因組，以揭示中藥道地性和中藥藥性的遺傳本質(zhì)。本草基因組學(xué)正促進(jìn)前沿生命科學(xué)技術(shù)應(yīng)用到中藥領(lǐng)域，推動(dòng)中藥研究迅速走到生命科學(xué)的最前沿。

1 本草基因組學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展

1.1 本草基因組學(xué)的產(chǎn)生 從“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”的傳說到現(xiàn)存最早的中藥學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》（又稱《本草經(jīng)》），從世界上現(xiàn)存最早的國家藥典《新修本草》（即《唐本草》）到本草學(xué)巨著《本草綱目》，兩千多年來，中藥學(xué)的發(fā)展反映了我國勞動(dòng)人民在尋找天然藥物、利用天然藥物方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。中藥學(xué)是中國醫(yī)藥學(xué)的偉大寶庫，對(duì)世界醫(yī)藥學(xué)發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）的提出和完成，對(duì)人類疾病的認(rèn)識(shí)和治療開啟了全新的篇章，在此背景下，中藥學(xué)研究逐漸深入到基因組水平從而導(dǎo)致本草基因組學(xué)產(chǎn)生和興起。

1977年Sanger完成首個(gè)物種全基因組測序，噬菌體φX174基因組，大小為5.836 kb[1]；人類基因組計(jì)劃由美國科學(xué)家于1985年率先提出，1990年正式啟動(dòng)，2000年完成，是一項(xiàng)規(guī)模宏大，跨國跨學(xué)科的科學(xué)探索工程，其宗旨在于測定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的[2-3]。2000年，破譯擬南芥Arabidopsis thaliana全基因組，大小為125 Mb，作為第一個(gè)植物全基因組測序在植物科學(xué)史上具有里程碑意義[4]。我國藥用植物有11 146種，約占中藥材資源總數(shù)的87%[5]，是所有經(jīng)濟(jì)植物中最多的一類。同時(shí)，藥用植物也是S多化學(xué)藥物的重要原料，目前1/3以上的臨床用藥來源于植物提取物或其衍生物，其中最著名的青蒿素來源植物是黃花蒿。

中國學(xué)者應(yīng)用光學(xué)圖譜和新一代測序技術(shù)，完成染色體水平的靈芝基因組精細(xì)圖繪制，通過基因組解析提出靈芝為首個(gè)中藥基原的藥用模式真菌，文章發(fā)表在《自然通訊》上，期刊編輯部以特別圖片（featured image）形式進(jìn)行了推介（圖1）[6]，認(rèn)為該論文表明靈芝對(duì)于研究傳統(tǒng)菌類中藥的次生代謝途徑及其調(diào)控是一個(gè)有價(jià)值的模式系統(tǒng)。靈芝基因組圖譜的公布為開展靈芝三萜等有效成分的合成研究提供了便利，隨著這些合成途徑的逐步解析，使得通過合成生物學(xué)合成靈芝有效成分成為可能。同時(shí)，對(duì)靈芝生長發(fā)育和抗病抗逆關(guān)鍵基因的發(fā)掘和認(rèn)知，將推動(dòng)靈芝的基因組輔助育種研究，加速靈芝新品種的培育，并為靈芝的科學(xué)栽培和采收提供理論指導(dǎo)。

2009年，陳士林團(tuán)隊(duì)提出本草基因組計(jì)劃，即針對(duì)具有重大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和典型次生代謝途徑的藥用植物進(jìn)行的全基因組測序和后基因組學(xué)研究，全基因組測序、組裝和分析策略：測序物種的篩選原則，待測物種基因組預(yù)分析，測序平臺(tái)的選擇，遺傳圖譜和物理圖譜的繪制，全基因組的組裝及生物信息學(xué)分析；模式藥用植物突變體庫的建立和基因功能研究；藥用植物有效成分的合成及其調(diào)控研究；藥用植物抗病抗逆等優(yōu)良性狀的遺傳機(jī)制研究及優(yōu)良品種選育。在此基礎(chǔ)上，詳細(xì)介紹了本草基因組方法學(xué)研究：全面介紹物種基因組大小、染色體數(shù)目測定方法、第二代高通量測序方法、全基因組組裝和基因組注釋方法、基因組比較等生物信息學(xué)分析手段、簡要闡述重測序在藥用植物全基因組研究中的應(yīng)用方法。由此，本草基因組學(xué)逐漸形成和完善，包括中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組、表觀基因組、宏基因組、基因組輔助分子育種、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫等內(nèi)容?；诜肿由飳W(xué)和基因組學(xué)的藥用植物鑒別是當(dāng)前研究的活躍領(lǐng)域，用于鑒別的分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)：AFLP、RFLP、RAPD、DNA微陣列技術(shù)（microarray）、DNA條形碼（barcoding）等，基于基因組鑒別的分子基礎(chǔ)是植物分子系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系反映物種進(jìn)化關(guān)系。在這些技術(shù)當(dāng)中，藥用植物DNA條形碼鑒定策略及關(guān)鍵技術(shù)是最受關(guān)注的方向，中藥材DNA條形碼分子鑒定指導(dǎo)原則已列入《中國藥典》2010年版增補(bǔ)本Ⅲ和《中國藥典》2015年版。

1.2 本草基因組學(xué)的發(fā)展 2015年國際期刊《科學(xué)》增刊詳述“本草基因組解讀傳統(tǒng)藥物的生物學(xué)機(jī)制”，提出本草基因組學(xué)為藥用模式生物、道地藥材研究、基因組輔助育種、中藥合成生物學(xué)、DNA鑒定、基因數(shù)據(jù)庫構(gòu)建等提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐（圖2）。目前，藥用植物基因組學(xué)與生物信息學(xué)已經(jīng)進(jìn)入快速發(fā)展階段，必將對(duì)傳統(tǒng)藥物學(xué)產(chǎn)生巨大影響。國內(nèi)外已經(jīng)開展青蒿[7]、丹參[8-15]、西洋參[16]、甘草[17]等多種藥用植物的大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組研究?；蚪M序列包含生物的起源、進(jìn)化、發(fā)育、生理以及與遺傳性狀有關(guān)的一切信息，是從分子水平上全面解析各種生命現(xiàn)象的前提和基礎(chǔ)。第二代高通量測序技術(shù)的飛速發(fā)展及第三代單分子測序技術(shù)的興起使測序成本大大降低，測序時(shí)間大大縮短，為本草基因組計(jì)劃的實(shí)施奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。目前，赤芝[6]、紫芝[18]、丹參[19]及鐵皮石斛[20-21]等重要藥用植物的基因組已完成測序工作并發(fā)表，人參、苦蕎、穿心蓮、紫蘇等中草藥基因組圖譜也完成繪制。

例如為了解析丹參的遺傳背景，陳士林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)外著名高校和研究機(jī)構(gòu)，通過聯(lián)合測序技術(shù)完成了丹參基因組圖譜的組裝，丹參基因組的完成代表著首個(gè)鼠尾草屬物種基因組圖譜的成功繪制。進(jìn)化分析顯示丹參與芝麻親緣關(guān)系更近，估計(jì)其分化時(shí)間約6 700萬年前。丹參基因組的發(fā)表推動(dòng)首個(gè)藥用模式植物研究體系的確立。本草基因組學(xué)將開辟中藥研究和應(yīng)用的全新領(lǐng)域，把握歷史性機(jī)遇，將極大提高我國開發(fā)中藥資源的能力，增強(qiáng)我國中藥基礎(chǔ)研究實(shí)力、提高我國中藥研究的自主創(chuàng)新能力，對(duì)于加速中藥現(xiàn)代化進(jìn)程具有重大的戰(zhàn)略性科學(xué)意義，促進(jìn)中藥研究和產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展[22]。本草基因組學(xué)將使中草藥生物學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代――本草基因組時(shí)代。

1.3 學(xué)科內(nèi)涵和外延 根據(jù)本草基因組學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展過程，主要從3個(gè)方面確定學(xué)科的內(nèi)涵，即理論體系、實(shí)驗(yàn)技術(shù)和應(yīng)用方向（圖3）。本草基因組學(xué)形成了高度綜合的理論體系，包括從基因組水平研究本草的九大內(nèi)容：中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)等。本草基因組學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法主要包括九大技術(shù)：高通量測序技術(shù)、遺傳圖譜構(gòu)建技術(shù)、光學(xué)圖譜構(gòu)建技術(shù)、基因文庫構(gòu)建技術(shù)、突變庫構(gòu)建技術(shù)、組織培養(yǎng)與遺傳轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)分離純化與鑒定技術(shù)、四大波譜技術(shù)及聯(lián)用、基因組編輯技術(shù)等?；诒静莼蚪M學(xué)的理論體系和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，形成了該學(xué)科的七大應(yīng)用方向：藥用模式生物研究、闡明道地藥材形成機(jī)制、基因組輔助育種、基因資源保護(hù)和利用、中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和控制、中藥新藥研發(fā)、指導(dǎo)相關(guān)學(xué)科研究。

本草基因組學(xué)的學(xué)科外延與本草學(xué)、中藥學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)等密切相關(guān)（圖4）。本草學(xué)和中藥學(xué)為本草基因組學(xué)奠定了深厚的歷史基礎(chǔ)和人文基礎(chǔ)，為本草基因組學(xué)研究對(duì)象的確定提供豐富候選材料，基因組學(xué)和生物信息學(xué)為本草基因組學(xué)提供前沿理論和技術(shù)支撐，分子生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥化學(xué)則為本草基因組學(xué)提供基礎(chǔ)理論和基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)支持，生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)與本草基因組學(xué)互相支撐發(fā)展，各學(xué)科的側(cè)重點(diǎn)不同，中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)為本草基因組學(xué)的應(yīng)用提供技術(shù)支持。與以上各學(xué)科相呼應(yīng)，本草基因組學(xué)促進(jìn)本草學(xué)和中藥學(xué)從經(jīng)典走向現(xiàn)代、從傳統(tǒng)走向前沿，為中醫(yī)藥更好服務(wù)大眾健康提供強(qiáng)大知識(shí)和技術(shù)支撐，擴(kuò)大了基因組學(xué)和生物信息學(xué)的研究對(duì)象和應(yīng)用領(lǐng)域，為分子生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥化學(xué)走向?qū)嵺`應(yīng)用提供了生動(dòng)案例，推動(dòng)生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)從基因組和分子水平開展研究，為中藥藥理學(xué)的深入研究提供理論和技術(shù)支持。

2 本草基因組學(xué)研究熱

本草基因組學(xué)借助基因組學(xué)研究最新成果，開展中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學(xué)、中藥代謝組、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫等理論研究，同時(shí)對(duì)基因組研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)在本草學(xué)中的應(yīng)用與開發(fā)進(jìn)行評(píng)價(jià)，推動(dòng)本草生物學(xué)本質(zhì)的揭示，促進(jìn)遺傳資源、化學(xué)質(zhì)量、藥物療效相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，以下詳細(xì)闡述本草基因組學(xué)的研究內(nèi)容。

2.1 中草藥結(jié)構(gòu)基因組研究 我國藥用資源種類繁多，因此藥用物種全基因組計(jì)劃測序物種的選擇應(yīng)該綜合考慮物種的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和科學(xué)意義，并按照基因組從小到大、從簡單到復(fù)雜的順序進(jìn)行測序研究。在測序平臺(tái)的選擇上應(yīng)以第二代及第三代高通量測序平臺(tái)為主，以第一代測序技術(shù)為輔。近年來，紫芝、赤芝、茯苓、丹參、人參、三七等10余種藥用植物被篩選作為本草基因組計(jì)劃的第一批測序物種，其中赤芝結(jié)構(gòu)基因組發(fā)表被《今日美國》（USA Today）以“揭秘中國‘仙草’基因組”為題報(bào)道（圖5），丹參基因組?。s600 Mb）、生長周期短、組織培養(yǎng)和遺傳轉(zhuǎn)化體系成熟等原因，被認(rèn)為是研究中藥活性成分生物合成理想的模式植物[23]。丹參全基因組測序完成已推動(dòng)丹參作為第一個(gè)藥用模式植物研究體系形成。

由于多數(shù)藥用植物都缺乏系統(tǒng)的分子遺傳學(xué)研究，因此在開展全基因組計(jì)劃之前進(jìn)行基因組預(yù)分析非常必要?；蚪M預(yù)分析的主要內(nèi)容包括：①利用條形碼等技術(shù)對(duì)滿足篩選原則的待測物種進(jìn)行鑒定[24-25]；②通過觀察有絲分裂中期染色體確定待測物種的染色體倍性和條數(shù)；③采用流式細(xì)胞術(shù)[26]或脈沖場電泳技術(shù)估測物種的基因組大小，為測序平臺(tái)的選擇提供參考；④基因組Survey測序，在大規(guī)模全基因組深度測序之前，首先對(duì)所選藥用植物進(jìn)行低覆蓋度的Survey測序，用來評(píng)價(jià)其基因組大小、復(fù)雜度、重復(fù)序列、GC含量等信息。

遺傳圖譜和物理圖譜在植物復(fù)雜的大基因組組裝中具有重要作用。借助于遺傳圖譜或物理圖譜中的分子標(biāo)記，可將測序拼接產(chǎn)生的scaffolds按順序定位到染色w上。但遺傳圖譜的構(gòu)建需要遺傳關(guān)系明確的親本和子代株系，因此其在大多數(shù)藥用植物中的應(yīng)用受到限制。物理圖譜描繪DNA上可以識(shí)別的標(biāo)記位置和相互之間的距離（堿基數(shù)目）。最初的物理圖譜繪制多是基于BAC文庫，通過限制性酶切指紋圖譜、熒光原位雜交等技術(shù)將BAC克隆按其在染色體上的順序排列，不間斷地覆蓋到染色體上的一段區(qū)域[27]。如今，光學(xué)圖譜OpGen[28]和單分子光學(xué)圖譜BioNano等[29]依賴于大分子DNA酶切標(biāo)記的方法常用于物理圖譜的繪制。

隨著第二代測序技術(shù)的快速發(fā)展，用于短序列拼接的生物信息學(xué)軟件大量涌現(xiàn)，常用軟件包括Velvet[30]， Euler[31]， SOAPdenovo2[32]， CAP3[33]等?；蚪M草圖組裝完成后，可利用生物信息學(xué)方法對(duì)基因組進(jìn)行分析和注釋，為后續(xù)功能基因組研究提供豐富的資源。例如，可以通過GeneScan[34]， FgeneSH[35]等工具發(fā)現(xiàn)和預(yù)測基因，利用BLAST同源序列比對(duì)或InterProScan[36]結(jié)構(gòu)域搜索等方法對(duì)基因進(jìn)行注釋，利用GO分析對(duì)基因進(jìn)行功能分類[37]，利用KEGG對(duì)代謝途徑進(jìn)行分析等[38]。

2.2 中草藥功能基因組研究 根據(jù)全基因組序列和結(jié)構(gòu)信息，中草藥功能基因組研究充分利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等方法，對(duì)藥用植物的功能基因進(jìn)行發(fā)掘和鑒定，研究內(nèi)容主要集中于構(gòu)建模式藥用植物平臺(tái)、次生代謝產(chǎn)物合成途徑和調(diào)控機(jī)制的解析、抗病抗逆等優(yōu)良農(nóng)藝性狀遺傳機(jī)制的揭示等。

擬南芥、水稻等重要模式植物均具有大規(guī)模的T-DNA 插入突變體庫，利用這些突變體庫發(fā)掘了大量生長發(fā)育、抗逆性、代謝相關(guān)的重要基因。丹參等模式藥用植物全基因組序列和大規(guī)模突變體庫的建立將為藥用植物研究提供豐富的資源和材料，從而推動(dòng)藥用植物功能基因研究， 尤其是次生代謝途徑相關(guān)基因的鑒定進(jìn)程，突變體庫中的一些具有抗逆、抗病、高產(chǎn)等優(yōu)良性狀的突變株系以及轉(zhuǎn)基因植株也是良好的新種質(zhì)資源。藥用植物有效成分的生物合成途徑和調(diào)控方面的研究還很薄弱，主要集中在長春花、青蒿和甘草等少數(shù)物種，一些具有重大商業(yè)價(jià)值的天然藥物，如紫杉醇、長春堿、喜樹堿等生物合成途徑至今還未被完全解析，已有報(bào)道多采用單基因研究策略。本草基因組學(xué)為次生代謝途徑相關(guān)基因的“批量化”發(fā)掘奠定基礎(chǔ)，對(duì)次生代謝產(chǎn)物的生物合成及代謝工程等應(yīng)用領(lǐng)域產(chǎn)生重要影響。

與生長發(fā)育、抗逆抗病、重要遺傳性狀及種質(zhì)性狀控制相關(guān)的基因是藥用植物重要的功能基因，利用基因組注釋信息，發(fā)掘優(yōu)良基因，運(yùn)用基因工程的手段打破生殖隔離，培育活性成分含量高的具有優(yōu)良農(nóng)藝性狀的新品種，為活性成分的大量提取和廣泛臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)[39]。中草藥結(jié)構(gòu)基因組將為轉(zhuǎn)錄組分析和基因組重測序研究提供參考序列，通過對(duì)種內(nèi)或品種間種群個(gè)體的轉(zhuǎn)錄組測序和重測序可快速、準(zhǔn)確、大規(guī)模地發(fā)現(xiàn)SNP，SSR，InDel等分子標(biāo)記，加速分子標(biāo)記和優(yōu)良性狀的遺傳連鎖研究，快速發(fā)現(xiàn)藥用植物的表型、生理特征與基因型的關(guān)系，提高育種工作效率[39]。

2.3 中藥組學(xué)其他研究 中草藥轉(zhuǎn)錄組學(xué)是中草藥功能基因組學(xué)的重要研究內(nèi)容，是在整體水平上研究中草藥某一生長階段特定組織或細(xì)胞中全部轉(zhuǎn)錄本的種類、結(jié)構(gòu)和功能以及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)。中草藥轉(zhuǎn)錄組研究為鑒定中草藥植物生長發(fā)育及抗病抗逆等優(yōu)良性狀相關(guān)的基因功能提供基礎(chǔ)[40-41]。目前，在多數(shù)中草藥植物無法進(jìn)行全基因組測序的情況下，轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜研究成為比較基因序列、鑒定基因表達(dá)的一種快速方法。通過對(duì)中草藥不同組織部位、不同生長時(shí)期、不同生長環(huán)境下的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行比較分析，可有效發(fā)掘參與中草藥植物生長發(fā)育及抗病抗逆等優(yōu)良性狀相關(guān)基因。

中藥蛋白質(zhì)組學(xué)是將蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，一方面通過比較對(duì)照細(xì)胞或動(dòng)物組織的蛋白質(zhì)表達(dá)譜和給予中藥后蛋白質(zhì)表達(dá)譜的差異，可找到中藥的可能靶點(diǎn)相關(guān)蛋白質(zhì)，另一方面不同中草藥及其不同組分例如根莖葉中蛋白質(zhì)組的差異，以評(píng)價(jià)中草藥活性成分與其生長過程中蛋白組變化的關(guān)系，尋找中藥高活性的機(jī)制。不同于其他蛋白質(zhì)組學(xué)，中藥蛋白質(zhì)組學(xué)的研究對(duì)象為中草藥本身及用中藥（單體化合物、中藥組份或復(fù)方）處理后的生物體（細(xì)胞或組織），發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分及作用機(jī)制。中藥蛋白質(zhì)組學(xué)的研究目標(biāo)包括：中藥藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，特別是中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)效應(yīng)，蛋白質(zhì)組學(xué)能更好發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方的多種靶點(diǎn)，研究中藥植物蛋白質(zhì)組成差異，闡明中藥作用機(jī)制及中藥毒理作用機(jī)制，以及為中藥配伍提供科學(xué)依據(jù)。

中藥代謝組學(xué)結(jié)合中草藥結(jié)構(gòu)基因組解析代謝物的合成途徑、代謝物網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)理，研究內(nèi)容主要包括藥用植物的鑒別和質(zhì)量評(píng)價(jià)，藥用植物品種選育及抗逆研究，初生、次生代謝途徑解析，代謝網(wǎng)絡(luò)、代謝工程研究及合成生物學(xué)研究等幾個(gè)方面，最終為藥用植物品種選育、創(chuàng)新藥物研發(fā)和質(zhì)量安全性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。

中藥基因組學(xué)從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，研究基因及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此平臺(tái)指導(dǎo)藥物開發(fā)及合理用藥，為提高藥物的安全性和有效性，避免不良反應(yīng)，減少藥物治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障。例如，Sertel等[42]經(jīng)基因檢測得出53/56的基因上游位置包含一個(gè)或多個(gè)c-Myc/Max結(jié)合位點(diǎn)，c-Myc和Max介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄控制基因表達(dá)可能有助于提高青蒿琥酯對(duì)癌細(xì)胞的治療效果[43]。又如，銀杏具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)，研究顯示不同CYP2C19基因型個(gè)體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）存在潛在的中西藥互作關(guān)系。Chen等 [44]研究了健康志愿者體內(nèi)六味地黃丸潛在的中-西藥相互作用以及是否受基因型影響。

中草藥表觀基因?qū)W是針對(duì)本草基因組計(jì)劃中具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值的藥用植物和代表不同次生代謝途徑的模式藥用植物開展表觀基因組學(xué)研究。研究內(nèi)容主要包含4個(gè)領(lǐng)域：分別是DNA甲基化、蛋白質(zhì)共價(jià)修、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控。中草藥表觀基因組學(xué)將通過研究重要中藥材（藥用生物）的基因組信息及其表觀遺傳信息變化，探索環(huán)境與基因、基因與基因的相互作用，解析哪些基因受到環(huán)境因素的影響而出現(xiàn)表觀遺傳變化可能提高中藥材的藥效品質(zhì)，哪些表觀遺傳信息影響中藥的性味等。

中草藥宏基因組學(xué)是以多種微生物基因組為研究對(duì)象，對(duì)藥材生長環(huán)境中微生物的多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進(jìn)化關(guān)系、功能活性以及微生物與藥材生長相互協(xié)作關(guān)系進(jìn)行研究的一門學(xué)科，對(duì)于幫助解決中草藥連作障礙等現(xiàn)實(shí)問題具有重要指導(dǎo)作用。

藥用模式生物研究體系的確立是本草基因組學(xué)的重大貢獻(xiàn)，該體系具有模式生物的共同特征。從一般生物學(xué)屬性上看，通常具有世代周期較短、子代多，表型穩(wěn)定等特征。從遺傳資源看，基因組相對(duì)較小，易于進(jìn)行全基因組測序，遺傳轉(zhuǎn)化相對(duì)容易。從藥用特點(diǎn)看，需適于次生代謝產(chǎn)物生物合成和生產(chǎn)研究。

3 本草基因組學(xué)的實(shí)踐應(yīng)用

本草基因組學(xué)作為前沿科學(xué)，具有很強(qiáng)的理論性，同時(shí)該學(xué)科涉及的技術(shù)方法和理論對(duì)中醫(yī)藥實(shí)踐具有巨大的指導(dǎo)意義。例如，基于中草藥結(jié)構(gòu)基因組開發(fā)的DNA條形碼分子鑒定技術(shù)被國際期刊《生物技術(shù)前沿》以題為“草藥鑒定從形態(tài)到DNA的文藝復(fù)興”發(fā)表，將給傳統(tǒng)中藥鑒定帶來革命性影響；基于中草藥功能基因組和表觀基因組研究闡明道地藥材的形成機(jī)制，將對(duì)優(yōu)質(zhì)中藥生產(chǎn)和栽培技術(shù)的改進(jìn)提供指導(dǎo)；基于本草基因組學(xué)構(gòu)建的基因數(shù)據(jù)庫、代謝物數(shù)據(jù)庫、蛋白數(shù)據(jù)庫等，以及開發(fā)的相關(guān)生物信息學(xué)方法，將為中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)、新藥開發(fā)等提供戰(zhàn)略資源；基于合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的異源生產(chǎn)，具有環(huán)境友好、低耗能、低排放等優(yōu)點(diǎn)，將為天然藥物研發(fā)提供全新方式。

3.1 道地藥材的生物學(xué)本質(zhì)研究 道地藥材是優(yōu)質(zhì)藥材的代表，既受遺傳因素的控制，又受環(huán)境條件的影響。組學(xué)技術(shù)可提供有用工具闡明道地藥材的分子機(jī)制，例如，道地藥材“沙漠人參”肉蓯蓉Cistanche deserticola是中國最具特色的干旱區(qū)瀕危藥用植物和關(guān)鍵物種，新疆和內(nèi)蒙古是其重要主產(chǎn)區(qū)和傳統(tǒng)道地產(chǎn)區(qū)，研究表明，內(nèi)蒙古阿拉善和新疆北疆是肉蓯蓉兩大生態(tài)適宜生產(chǎn)集中區(qū)（2類生態(tài)型），黃林芳等[45]對(duì)兩大產(chǎn)區(qū)肉蓯蓉化學(xué)成分、分子地理標(biāo)識(shí)及生態(tài)因子進(jìn)行考察。應(yīng)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)對(duì)肉蓯蓉苯乙醇苷及環(huán)烯醚萜苷類成分進(jìn)行分析；基于psbA-trnH序列對(duì)不同產(chǎn)地肉蓯蓉進(jìn)行分子鑒別及分析；通過“中國氣象科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)網(wǎng)”，獲得兩大產(chǎn)區(qū)包括溫度、水分、光照等生態(tài)因子數(shù)據(jù)；運(yùn)用生物統(tǒng)計(jì)、數(shù)量分類等分析方法，對(duì)肉蓯蓉進(jìn)行生態(tài)型劃分。UPLC-Q-TOF/MS分析表明，內(nèi)蒙古與新疆產(chǎn)肉蓯蓉明顯不同，鑒定出16種成分，其中2′-乙酰毛蕊花糖苷可作為區(qū)分兩大產(chǎn)地肉蓯蓉的指標(biāo)成分；psbA-trnH序列比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉不同產(chǎn)地間序列位點(diǎn)存在差異，新疆產(chǎn)肉蓯蓉在191位點(diǎn)為G，內(nèi)蒙古產(chǎn)則為A，NJ tree分析表明，肉蓯蓉2個(gè)產(chǎn)地明顯分為2支，差異顯著；生態(tài)因子數(shù)據(jù)亦表明，肉蓯蓉的兩大氣候地理分布格局，為研究不同生態(tài)區(qū)域中藥生態(tài)型及品質(zhì)變異的生物學(xué)本質(zhì)提供了一種新思路，也為深化道地藥材理論研究奠定重要基礎(chǔ)。

另外，針對(duì)同一藥材在不同種植區(qū)域，開展中草藥表觀基因組研究，明確不同生產(chǎn)區(qū)域的遺傳變異，特別是環(huán)境不同對(duì)藥材表觀遺傳的修飾作用，包括DNA甲基化修飾、小RNA測序分析、染色質(zhì)免疫共沉淀分析等。此外，土壤微生物也是道地藥材生長環(huán)境中的重要因素。采用宏基因組分析土壤微生物群落，為揭示土壤微生物和藥材生長的相互作用提供依據(jù)。

3.2 中藥分子標(biāo)記用于中藥質(zhì)量控制研究 本草基因組和功能基因組研究為開發(fā)藥材分子標(biāo)記提供了豐富基因資源?；诨蚪M的分子標(biāo)記有AFLP， ISSR， SNP等，基于轉(zhuǎn)錄組的分子標(biāo)記有SSR等。當(dāng)前國際上最受關(guān)注的分子標(biāo)記是DNA條形碼，已經(jīng)構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)操作流程和數(shù)據(jù)庫、鑒定軟件，可廣泛應(yīng)用于中藥企業(yè)、藥房、研究院所和大專院校等。中藥材DNA條形碼分子鑒定指導(dǎo)原則已被納入《中國藥典》，植物藥材以ITS2序列為主、psbA-trnH為輔助序列，動(dòng)物藥材以COI序列為主、ITS2為輔助序列，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)了質(zhì)體基因組作為超級(jí)條形碼對(duì)近緣物種或栽培品種進(jìn)行鑒定。該體系可廣泛應(yīng)用于中藥材種子種苗、中藥材、中藥超微破壁飲片、中成藥等鑒定，已出版專著《中國藥典中藥材DNA條形碼標(biāo)準(zhǔn)序列》和《中藥DNA條形碼分子鑒定》。

3.3 本草基因資源的保護(hù)與利用 隨著本草基因組研究的發(fā)展，本草遺傳信息快速增加，靈芝基因組論文被Nature China網(wǎng)站選為中國最佳研究（圖6），迫切需要一個(gè)通用平臺(tái)整合所有組學(xué)數(shù)據(jù)。數(shù)個(gè)草藥數(shù)據(jù)庫已經(jīng)被建立，例如草藥基因組數(shù)據(jù)庫（http：//）、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫（http：//medicinalplantgenomics.msu.edu）、草藥DNA條形碼數(shù)據(jù)庫（http：///en）、代謝途徑數(shù)據(jù)庫（http：//）等。但是這些數(shù)據(jù)庫缺乏長期維護(hù)，對(duì)使用者要求具備一定生物信息學(xué)技能。因此整合DNA和蛋白質(zhì)序列、代謝組成分信息，方便使用的大數(shù)據(jù)庫十分必要和迫切。進(jìn)一步提升生物信息分析方法，更好地利用基因組和化學(xué)組信息解析次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑，將有助于有效設(shè)計(jì)和尋找植物和真菌藥物。

利用簡化基因組測序技術(shù)獲得數(shù)以萬計(jì)的多態(tài)性標(biāo)記。通過高通量測序及信息分析，快速鑒定高標(biāo)準(zhǔn)性的變異標(biāo)記（SNPs），已廣泛應(yīng)用于分子育種、系統(tǒng)進(jìn)化、種質(zhì)資源鑒定等領(lǐng)域。利用該技術(shù)可以篩選抗病株的特異SNPs位點(diǎn)，建立篩選三七抗病品種的遺傳標(biāo)記，輔助系統(tǒng)選育，有效的縮短育種年限。通過系統(tǒng)選育的方法獲得的抗病群體，并采用RAD-Seq技術(shù)篩選抗病株的SNPs位點(diǎn)，為基因組輔助育種提供遺傳標(biāo)記，進(jìn)而有效縮短了三七的育種年限，加快育種進(jìn)程。利用遺傳圖譜識(shí)別影響青蒿產(chǎn)量的基因位點(diǎn)取得突破，于《科學(xué)》[7]，該文基于轉(zhuǎn)錄組及田間表型數(shù)據(jù)，通過構(gòu)建遺傳圖譜識(shí)別影響青蒿素產(chǎn)量的位點(diǎn)。青蒿植株表型的變異出現(xiàn)在Artemis的F1譜系中，符合高水平的遺傳變異。Graham等[7]發(fā)現(xiàn)與青蒿素濃度相關(guān)的QTL分別為LG1，LG4及 LG9（位于C4）。在開發(fā)標(biāo)記位點(diǎn)用于育種的同時(shí)，Graham等檢測了23 000株植株的青蒿素含量，這些植株是青蒿的F1種子經(jīng)甲基磺酸乙酯誘變后于溫室培養(yǎng)12周的F2、F3代。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘變后的材料大約每4.5 Mb有一個(gè)突變，其變異頻率小于Artemis中的每1/104堿基對(duì)的SNP多態(tài)性。該方法能夠識(shí)別攜帶有益變異的個(gè)體（來源于甲基磺酸乙酯誘變處理），同時(shí)亦能識(shí)別遺傳背景獲得提升的個(gè)體（由于自然變異而導(dǎo)致有益等位基因分離的個(gè)體）。Graham等也檢測高產(chǎn)F2代植株青蒿素的含量：盡管F2的植株雜合性較低，但其青蒿素含量比UK08 F1群體植株的含量高。另外，Graham等驗(yàn)證了基于田間試驗(yàn)獲得與青蒿素含量相關(guān)的QTL在溫室培育的高產(chǎn)植株中高效表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，大量分離畸變有利于有益的等位基因（位于C4 LG1且與青蒿素產(chǎn)量相關(guān)的QTL）。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了QTL及其對(duì)青蒿素產(chǎn)量的影響，同時(shí)也證明了基因型對(duì)于溫室及田間培育的青蒿材料具有極大影響。

3.4 中藥合成生物學(xué)研究 結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的中藥藥用活性成分是中藥材發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉。然而許多中藥材在開發(fā)和使用的過程中往往面R一系列難題，如許多藥材生長受環(huán)境因素影響較大；有些珍稀藥材生長緩慢，甚至難以人工種植；大多數(shù)藥用活性成分在中藥材中含量低微，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成困難；傳統(tǒng)的天然提取或者人工化學(xué)合成的方法難以滿足科研和新藥研發(fā)的需求，中藥合成生物學(xué)將是解決這一矛盾的有效途徑。中藥合成生物學(xué)是在本草基因組研究基礎(chǔ)上，對(duì)中藥有效成分生物合成相關(guān)元器件進(jìn)行發(fā)掘和表征，借助工程學(xué)原理對(duì)其進(jìn)行設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)化，通過在底盤細(xì)胞中裝配與集成，重建生物合成途徑和代謝網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)藥用活性成分的定向、高效的異源合成，從而提升我國創(chuàng)新性藥物的研發(fā)能力和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際核心競爭力[40]。

隨著基于高通量測序的中草藥結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究的快速發(fā)展，利用生物信息學(xué)技術(shù)和功能基因組學(xué)方法從大量中藥原物種的遺傳信息中篩選和鑒定出特定次生代謝途徑的酶編碼基因，將極大加快次生代謝途徑的解析進(jìn)程，為中藥合成生物學(xué)研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過優(yōu)化密碼子偏好性、提高關(guān)鍵酶編碼基因的表達(dá)量、下調(diào)或抑制代謝支路等方法來優(yōu)化和改造異源代謝途徑， 按人們實(shí)際需求獲取藥用活性成分[40]。

3.5 中藥作用靶點(diǎn)與個(gè)性化治療 中藥蛋白質(zhì)組學(xué)將蛋白組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，對(duì)尋找中藥的可能靶點(diǎn)和闡明中藥有效成分作用機(jī)制具有重要意義。譬如，蔣建東教授團(tuán)隊(duì)在小檗堿降血脂研究中開展的突出工作[46]，以及Pan等[47]利用蛋白組學(xué)技術(shù)分析丹參酮ⅡA對(duì)宮頸癌Caski細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)C/EBP同源蛋白和細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1參與丹參酮ⅡA的抑癌作用。對(duì)于中藥復(fù)方的相關(guān)作用靶點(diǎn)也有報(bào)道，Nquyen-Khuong等[48]探討了由栝樓、大豆、中藥五味子和西地格絲蘭提取物組成的混合物作用于人膀胱癌細(xì)胞后蛋白質(zhì)組的表達(dá)譜變化，鑒定了多種與能量代謝、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)降解以及腫瘤抑制相關(guān)的蛋白。

青蒿素及其衍生物青蒿琥酯表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性，但其抗腫瘤的分子機(jī)制并不明確。研究者采用了基因芯片技術(shù)，在轉(zhuǎn)錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤相關(guān)的基因。再將表達(dá)譜數(shù)據(jù)導(dǎo)入信號(hào)通路分析和轉(zhuǎn)錄因子分析，結(jié)果表明c-Myc/Max可能是作為腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)青蒿琥酯效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這一結(jié)果可能指導(dǎo)針對(duì)不同個(gè)體采用不同的治療策略[42]。由于銀杏具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)，通過研究不同CYP2C19基因型健康中國人個(gè)體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）潛在的中西藥互作關(guān)系。結(jié)果顯示，銀杏誘導(dǎo)CYP2C19基因型模式依賴的奧美拉唑羥基化反應(yīng)，隨后降低5-羥基奧美拉唑腎臟清除率。銀杏和奧美拉唑或其他CYP2C19底物共同服用可顯著減弱其藥效，還需更多證據(jù)支持[49]。這一研究證實(shí)個(gè)體化治療基于人體基因差異，可能發(fā)揮更好療效。

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篇5

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在?；蚨鄳B(tài)性可通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變來影響麻醉藥物的作用。

基因多態(tài)性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響主要是通過相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面。與麻醉藥物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對(duì)細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。基因多態(tài)性對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態(tài)性使個(gè)體對(duì)藥物敏感性發(fā)生差異。

苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個(gè)體對(duì)咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現(xiàn)為用藥后鎮(zhèn)靜時(shí)間的延長。

吸入麻醉藥與基因多態(tài)性：RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。氟烷性肝炎可能源于機(jī)體對(duì)在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)。

神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫銨的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長時(shí)間窒息有關(guān)。

鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見的基因多態(tài)性是A118G和G2172T?？纱蚝颓R多通過CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺的產(chǎn)生有關(guān)。

局部麻醉藥與基因多態(tài)性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。

一直以來麻醉科醫(yī)生較其它專業(yè)的醫(yī)療人員更能意識(shí)到不同個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)存在差異。麻醉藥的藥物基因組學(xué)研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應(yīng)的個(gè)體差異，更重要的是在用藥前就可以根據(jù)病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達(dá)到真正的個(gè)體化用藥。

能夠準(zhǔn)確預(yù)測病人對(duì)麻醉及鎮(zhèn)痛藥物的反應(yīng)，一直是廣大麻醉科醫(yī)生追求的目標(biāo)之一。若能了解藥物基因組學(xué)的基本原理，掌握用藥的個(gè)體化原則，就有可能根據(jù)病人的不同基因組學(xué)特性合理用藥，達(dá)到提高藥效，降低毒性，防止不良反應(yīng)的目的。本文對(duì)藥物基因組學(xué)的基本概念和常用麻醉藥的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、 概述

二十世紀(jì)60年代對(duì)臨床麻醉過程中應(yīng)用琥珀酰膽堿后長時(shí)間窒息、硫噴妥鈉誘發(fā)卟啉癥及惡性高熱等的研究促進(jìn)了藥物遺傳學(xué)（Pharmacogenetics）的形成和發(fā)展，可以說這門學(xué)科最早的研究就是從麻醉學(xué)開始的。

藥物基因組學(xué)(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關(guān)系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此開發(fā)新的藥物和用藥方法的科學(xué)。

1959年Vogel提出了“藥物遺傳學(xué)”，1997年Marshall提出“藥物基因組學(xué)”。藥物基因組學(xué)是藥物遺傳學(xué)的延伸和發(fā)展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的學(xué)科。但藥物遺傳學(xué)主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對(duì)藥物作用的影響；而藥物基因組學(xué)除覆蓋藥物遺傳學(xué)研究范疇外，還包括與藥物反應(yīng)有關(guān)的所有遺傳學(xué)標(biāo)志，藥物代謝靶受體或疾病發(fā)生鏈上諸多環(huán)節(jié)，所以研究領(lǐng)域更為廣泛[1，2，3]。

二、基本概念

1．分子生物學(xué)基本概念

基因是一個(gè)遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長DNA分子和與其相關(guān)的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見的類型是單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism，SNP)。目前為止，已經(jīng)鑒定出13 000 000多種SNPs。突變和多態(tài)性?？苫Q使用，但一般來說，突變是指低于1%的群體發(fā)生的變異，而多態(tài)性是高于1%的群體發(fā)生的變異。

2．基因多態(tài)性的命名法：

(1)數(shù)字前面的字母代表該基因座上最常見的核苷酸(即野生型)，而數(shù)字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對(duì)上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫成118A/G或118A>G。

(2)對(duì)于單個(gè)基因密碼子導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)換的多態(tài)性編碼也可以用相互轉(zhuǎn)換的氨基酸的來標(biāo)記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態(tài)性Asp70Gly是指此蛋白質(zhì)中第70個(gè)氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、藥物基因組學(xué)的研究內(nèi)容

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。其中研究最為深入的是麻醉藥物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態(tài)性的相關(guān)性[1，2，3]。

基因多態(tài)性可通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變來影響藥物作用，對(duì)于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的麻醉藥物尤其需引起臨床重視。

（一）基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響

基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響主要是通過相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面[3，4，5，6]。

1、藥物代謝酶

與麻醉藥物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對(duì)細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。

（1）細(xì)胞色素P-450（CYP45O）

麻醉藥物絕大部分在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，參與反應(yīng)的主要酶類是由一個(gè)龐大基因家族編碼控制的細(xì)胞色素P450的氧化酶系統(tǒng)，其主要成分是細(xì)胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復(fù)雜，受基因多態(tài)性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應(yīng)CYP45O基因超家族內(nèi)的進(jìn)化關(guān)系的統(tǒng)一命名法：凡CYP45O基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標(biāo)阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達(dá)后面加一大寫字母，如CYP2D；每一亞族中的單個(gè)變化則在表達(dá)式后加上一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。

（2）丁酰膽堿酯酶

麻醉過程中常用短效肌松劑美維庫銨和琥珀酰膽堿，其作用時(shí)限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會(huì)使肌肉麻痹持續(xù)時(shí)間在個(gè)體間出現(xiàn)顯著差異。

2、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，包括一些止吐藥、鎮(zhèn)痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個(gè)體間P-糖蛋白的表達(dá)差別明顯，MDR1基因的數(shù)種SNPs已經(jīng)被證實(shí)，但其對(duì)臨床麻醉的意義還不清楚。

（二）基因多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響

麻醉藥物的受體（藥物靶點(diǎn)）蛋白編碼基因的多態(tài)性有可能引起個(gè)體對(duì)許多藥物敏感性的差異，產(chǎn)生不同的藥物效應(yīng)和毒性反應(yīng)[7，8]。

1、藍(lán)尼定受體-1（Ryanodine receptor-1，RYR1）

藍(lán)尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過程。惡性高熱（malignant hyperthermia，MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1 基因異常而導(dǎo)致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發(fā)性吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿的觸發(fā)下可以出現(xiàn)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，以至導(dǎo)致患者死亡。

2、阿片受體

μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)。OPRM1基因的多態(tài)性在啟動(dòng)子、內(nèi)含子和編碼區(qū)均有發(fā)生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及呼吸抑制。不同個(gè)體之間μ-阿片受體基因的表達(dá)水平有差異，對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)也有差異，對(duì)阿片藥物的反應(yīng)也不同。

3、GABAA 和 NMDA受體

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質(zhì)門控離子通道，能夠調(diào)節(jié)多種麻醉藥物的效應(yīng)。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態(tài)性（尤其α和β），可能與孤獨(dú)癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關(guān)，但尚未見與麻醉藥物敏感性有關(guān)的報(bào)道。N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的多態(tài)性也有報(bào)道，但尚未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的疾病。

（三）基因多態(tài)性對(duì)其它調(diào)節(jié)因子的影響

有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點(diǎn)，也不影響藥代和藥效動(dòng)力學(xué)，但其編碼基因的多態(tài)性在某些特定情況下會(huì)改變個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態(tài)性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應(yīng)。鮮紅色頭發(fā)的出現(xiàn)幾乎都是黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）基因突變的結(jié)果。MC1R基因敲除的老鼠對(duì)麻醉藥的需求量增加。先天紅發(fā)婦女對(duì)地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。

四、苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性

大多數(shù)苯二氮卓類藥經(jīng)肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產(chǎn)物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實(shí)驗(yàn)顯示不同個(gè)體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。

地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細(xì)胞色素CYP 2C19的G681A多態(tài)性中A等位基因純合子個(gè)體與正常等位基因G純合子個(gè)體相比，地西泮的半衰期延長4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個(gè)體對(duì)地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現(xiàn)為地西泮用藥后鎮(zhèn)靜或意識(shí)消失的時(shí)間延長[9，10]。

五、吸入麻醉藥與基因多態(tài)性

到目前為止，吸入麻醉藥的藥物基因組學(xué)研究主要集中于尋找引起藥物副反應(yīng)的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。

與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機(jī)體對(duì)在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)，但其發(fā)生機(jī)制還不十分清楚 [7，11]。

六、神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性

神經(jīng)肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫銨的作用與遺傳因素密切相關(guān)。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過40種的基因多態(tài)性，其中最常見的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發(fā)生點(diǎn)突變而導(dǎo)致一個(gè)氨基酸的改變，與應(yīng)用肌松劑后長時(shí)間窒息有關(guān)。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性雜合子(單個(gè)等位基因)表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時(shí)間通常會(huì)延長3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性的純合子(2個(gè)等位基因)表達(dá)則更加延長其恢復(fù)時(shí)間，比正常人增加60倍。法國的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，16例發(fā)生過窒息延長的病人中13例被檢測為A變異體陽性。預(yù)先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應(yīng)用可以縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用[6，12]。

七、鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性

μ-阿片受體是臨床應(yīng)用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮(zhèn)痛效力減弱。另一種阿片相關(guān)效應(yīng)—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態(tài)性還可影響阿片類藥物的代謝。

阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6?？纱蛲ㄟ^CYP2D6轉(zhuǎn)化為它的活性代謝產(chǎn)物－嗎啡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對(duì)33名曾使用過曲馬多的死者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，CYP2D6等位基因表達(dá)的數(shù)量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關(guān)，說明其代謝速度受CYP2D6多態(tài)性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實(shí)CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發(fā)揮重要作用。

有報(bào)道顯示兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺的產(chǎn)生有關(guān)。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質(zhì)，也是痛覺傳導(dǎo)通路上腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)的調(diào)控因子。研究證實(shí)Val158Met COMT基因多態(tài)性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報(bào)道，G1947A多態(tài)性個(gè)體對(duì)實(shí)驗(yàn)性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內(nèi)源性腦啡肽水平降低[13～16]。

八、局部麻醉藥與基因多態(tài)性

羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對(duì)應(yīng)體，主要經(jīng)肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產(chǎn)物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide (PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對(duì)159例墨西哥人的DNA進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發(fā)現(xiàn)日本人中CYP1A2基因存在6種導(dǎo)致氨基酸替換的SNPs。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究、個(gè)體化用藥具有重要意義[17，18，19]。

篇6

當(dāng)今科技發(fā)展飛快，生產(chǎn)環(huán)境亦大有改善，環(huán)境中化學(xué)毒物的污染以低濃度、超低濃度為主，人們以長期低濃度接觸，慢性、亞慢性輕微中毒多見，而急性中毒少見。因此，要開展功能毒理學(xué)的研究?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在人體中與代謝等功能相關(guān)的基因叫做功能基因，這些基因發(fā)生異常的人，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境，包括外環(huán)境、飲食、生活方式的作用下，就會(huì)出現(xiàn)功能的異常，最終導(dǎo)致疾病。對(duì)功能基因組學(xué)的分析，具有個(gè)性化和發(fā)現(xiàn)疾病前兆的特點(diǎn)。最后通過特色防護(hù)，補(bǔ)充處方營養(yǎng)和相應(yīng)的食物，以及促進(jìn)機(jī)體排出毒素等措施，維護(hù)人體健康。

功能醫(yī)學(xué)有助于治療慢性病，這對(duì)職業(yè)病、慢性中毒的防治有幫助。它雖不是新型醫(yī)學(xué)，但它是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新思維，是應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，全面了解人與環(huán)境關(guān)系的科學(xué)。它將開辟一個(gè)新時(shí)代，是一門保健

醫(yī)學(xué)。

功能基因組學(xué)又稱后基因組學(xué)，它利用結(jié)構(gòu)基因所提供的信息和產(chǎn)物，發(fā)展和應(yīng)用新的實(shí)驗(yàn)手段，在基因組或系統(tǒng)水平上全面分析基因的功能。經(jīng)功能基因組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)基因功能，并對(duì)突變基因進(jìn)行檢測。外來化學(xué)物與生物體相互作用后全基因組表達(dá)的變化，再通過生物信息學(xué)的方法對(duì)化學(xué)物毒性進(jìn)行全面定性分析，篩選更多的標(biāo)志物，解釋毒物致病機(jī)理。毒理學(xué)一方面探討毒物對(duì)機(jī)體各種組織、細(xì)胞、分子的作用及損害機(jī)制，闡明毒物分子結(jié)構(gòu)與其毒作用之間的關(guān)系。另一方面也研究毒物的體內(nèi)過程及機(jī)體防御體系對(duì)毒作用的影響。

傳統(tǒng)毒理學(xué)注重中毒和三致作用（致癌、致畸、致突變），功能毒理學(xué)與其的最大區(qū)別是它主要評(píng)價(jià)器官的功能，因此它表現(xiàn)的損害早，損害小且可逆。它具有預(yù)防疾病的作用。

功能毒理學(xué)的檢測不具侵襲性，但它全面、系統(tǒng)。通過對(duì)糞便、尿液、唾液、血液及毛發(fā)進(jìn)行分析檢測，評(píng)估人體的六大功能：① 生理代謝功能分析。② 內(nèi)分泌系統(tǒng)功能分析。③ 營養(yǎng)狀況分析。④ 免疫系統(tǒng)分析。⑤ 腸胃道系統(tǒng)分析。⑥ 環(huán)境毒素分析。

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1前言

民以食為天,食以安為先。食品安全關(guān)系人類健康,一直以來,都是全球關(guān)注的熱點(diǎn)。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,一方面,隨著生活水平不斷提高,公眾對(duì)食品安全越來越重視,要求也越來越高;另一方面食品工業(yè)快速發(fā)展,國際食品貿(mào)易日趨頻繁,食品安全問題已呈現(xiàn)全球化模式。威脅食品安全的因素不僅僅有傳統(tǒng)的化學(xué)危害物、食源性致病菌;采用劣質(zhì)原料生產(chǎn)高貨值食品、以次充好、以假亂真、產(chǎn)地造假、成分造假等等問題,是目前食品安全面臨的新挑戰(zhàn)。目前,已知危害物的檢驗(yàn)技術(shù)已經(jīng)比較成熟;未知、潛在的食品安全危害物偵別及成分鑒定、產(chǎn)地鑒定等,是食品安全檢測技術(shù)面臨的難題。食品安全檢測迫切需要新的方法和手段來解決這些難題和挑戰(zhàn)。組學(xué)是最近幾十年發(fā)展起來的新學(xué)科,主要包括基因組學(xué)(Genomics)、蛋白組學(xué)(Proteinomics)、代謝組學(xué)(Metabolomics)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(Transcriptomics)、脂質(zhì)組學(xué)(Lipidomics)、糖組學(xué)(Glycomics)等等。其中,基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)共同構(gòu)成了“系統(tǒng)生物學(xué)”[1-2]。組學(xué)技術(shù)的基本思路是通過研究成千上萬的DNA、RNA、蛋白質(zhì)或者代謝物等物質(zhì),找出與某一生命過程相關(guān)的特征蛋白、DNA、RNA或者代謝物,進(jìn)而對(duì)某一目標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。組學(xué)技術(shù)依托高通量、高分辨率、高精度的現(xiàn)代化分析儀器,通過海量數(shù)據(jù)處理,進(jìn)行信息提取和結(jié)果分析。近年來,組學(xué)技術(shù)與食品安全檢測不斷融合,在食品安全檢測領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。

2與食品安全檢測相關(guān)的組學(xué)技術(shù)

2.1蛋白組學(xué)。蛋白組學(xué)研究特定狀態(tài)下蛋白整體水平的存在狀態(tài)和活動(dòng)規(guī)律,是從分子水平上來分析蛋白質(zhì)的表達(dá)、修飾、功能等的一門學(xué)科。蛋白組學(xué)的研究對(duì)象涉及植物、動(dòng)物、微生物等,其在藥物開發(fā)、病理研究、食品安全等方向都有諸多應(yīng)用。蛋白質(zhì)可以作為食品組分的特征標(biāo)記物,因此蛋白組學(xué)可以用于食品安全檢測[3]。蛋白組學(xué)的研究手段主要有凝膠技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù),質(zhì)譜可以對(duì)肽段和蛋白進(jìn)行表征和測序,是分析蛋白的重要技術(shù)。通過蛋白酶解后得到肽段的肽指紋圖譜結(jié)合質(zhì)譜技術(shù),可以分析某一種或同類食物的蛋白質(zhì)成分[4],經(jīng)過比較和篩選,確定特征標(biāo)志蛋白或者肽?；趯?duì)蛋白或者肽的分析,質(zhì)譜技術(shù)可以獲得食品組分的特定指紋信息,實(shí)現(xiàn)定性分析。一旦獲得蛋白標(biāo)志物或者肽標(biāo)志物,即可用液相色譜-質(zhì)譜的選擇反應(yīng)監(jiān)測(SRM)或者多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行快速、靈敏的定量分析檢測。2.2代謝組學(xué)。代謝組學(xué)以生命體的代謝物為研究對(duì)象,主要研究分子量1000以下的小分子[5-6]。根據(jù)研究對(duì)象不同,代謝組學(xué)可以分為研究已知化合物的靶向代謝組學(xué)和分析未知化合物非靶向代謝組學(xué)。代謝組學(xué)作為新興的研究技術(shù)已應(yīng)用在食品安全、藥物研發(fā)、疾病診斷、環(huán)境科學(xué)和植物育種等方面[7]。代謝組學(xué)的主要研究手段包括核磁共振技術(shù)(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)。質(zhì)譜技術(shù)以高通量、高靈敏度著稱,飛行時(shí)間質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜是代謝組學(xué)研究中經(jīng)常用到的儀器;NMR技術(shù)具有非破壞性的優(yōu)點(diǎn),可以對(duì)研究對(duì)象內(nèi)部化學(xué)變化和生化反應(yīng)進(jìn)行跟蹤[8-9]。常見的代謝物主要有極性化合物(例如有機(jī)酸、氨基酸、糖、胺)、脂類、類萜和固醇。代謝組學(xué)分析得到的數(shù)據(jù)量巨大,需要借助化學(xué)計(jì)量學(xué)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理,常用的分析方法包括主成分分析(PrincipalComponentsAnalysis,PCA)、判別分析(DiscriminantAanalysis,DA)、偏最小二乘法-判別分析(PartialLastSuares-DiscriminantAeqnalysis,PLS-DA)等方法[10]。2.3基因組學(xué)。基因組學(xué)的研究對(duì)象包括基因組的結(jié)構(gòu)、功能、進(jìn)化、定位、編輯等,以及他們對(duì)生物體的影響?；蚪M學(xué)通過使用高通量DNA測序和生物信息學(xué)來組裝和分析整個(gè)基因組的功能和結(jié)構(gòu)。近幾十年來,多重聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)、基因測序、基因芯片等技術(shù)飛速發(fā)展,為基因組學(xué)在食品安全領(lǐng)域的應(yīng)用打下了良好的基礎(chǔ)?；诨蚪M學(xué)特異性強(qiáng)、靈敏度高和高通量的特點(diǎn),其在病原微生物檢測,物種鑒定和轉(zhuǎn)基因食品檢測方面有著很多應(yīng)用[11-12]。

3組學(xué)技術(shù)在食品安全檢測中的應(yīng)用

篇8

1整體醫(yī)學(xué)

整體醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代社會(huì)正在興起的一種醫(yī)學(xué)體系，將醫(yī)學(xué)看成一個(gè)有機(jī)整體，從整體上來認(rèn)識(shí)醫(yī)學(xué)的性質(zhì)、對(duì)象和目的。整體醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)在外表近似，但是本質(zhì)有所不同。整體醫(yī)學(xué)從本質(zhì)上說，是一種系統(tǒng)論。整體醫(yī)學(xué)就是用整體觀認(rèn)識(shí)醫(yī)學(xué)的各個(gè)要素。而整體醫(yī)學(xué)的整體觀是建立在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)所認(rèn)識(shí)的所有聯(lián)系的基礎(chǔ)上，從科學(xué)的長遠(yuǎn)發(fā)展上來說，這是一種弱整體觀，一種綜合論，理論基礎(chǔ)是還原科學(xué)觀。

醫(yī)學(xué)的發(fā)展大致經(jīng)歷了三個(gè)時(shí)代，即經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代、實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代和當(dāng)前的整體醫(yī)學(xué)時(shí)代。經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代為自然哲學(xué)醫(yī)學(xué)模式，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代為生物醫(yī)學(xué)模式，而整體醫(yī)學(xué)時(shí)代為生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式。當(dāng)今醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)是處在實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代向整體醫(yī)學(xué)時(shí)代的過渡時(shí)期，整體醫(yī)學(xué)的理論體系尚未正式形成，但已具雛形?，F(xiàn)代的整體醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)尤其是生命科學(xué)發(fā)展的結(jié)果，但是生命科學(xué)——基因組學(xué)正在走向完善的基因組聯(lián)系，將來的發(fā)展必然在基因組的普遍聯(lián)系上證明中醫(yī)的基本理論，所以隨著基因組學(xué)的整體化發(fā)展，以及中醫(yī)學(xué)的跨越式發(fā)展，現(xiàn)代整體醫(yī)學(xué)必然走向更完備的、以中醫(yī)學(xué)為核心的整體醫(yī)學(xué)。

2中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化

整體醫(yī)學(xué)的崛起給中醫(yī)藥學(xué)國際化帶來了機(jī)遇，整體醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)的關(guān)系是十分密切的。從理論體系看，整體醫(yī)學(xué)的理論與中醫(yī)藥學(xué)的學(xué)說實(shí)際上是相通的。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出“人與天地相參”的觀點(diǎn)。

中醫(yī)藥學(xué)其實(shí)就是一門完整的整體醫(yī)學(xué)。中醫(yī)學(xué)有著對(duì)人體自身整體性及人與自然、社會(huì)環(huán)境相統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。但是中醫(yī)學(xué)又是一門模糊的整體科學(xué)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》建立于二千多年前，是古人觀察人體與自然所建立的整體醫(yī)學(xué)，其本質(zhì)就是結(jié)構(gòu)與功能相統(tǒng)一的整體觀，但是由于社會(huì)發(fā)展水平和極端落后的科學(xué)技術(shù)條件的限制，這個(gè)時(shí)候形成的整體只能是粗略與模糊的。隨著時(shí)代的發(fā)展，由于封建禮教的限制，加之受中國哲學(xué)觀重用輕體、重道輕器價(jià)值取向的影響，人們開始疏于人體具體的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，歧視人體解剖，對(duì)人體的細(xì)節(jié)和局部方面未做較深入的剖析研究，隨之《內(nèi)經(jīng)》的結(jié)構(gòu)功能統(tǒng)一的整體觀逐漸演變?yōu)閱渭兊墓δ苄缘恼w觀。由于缺乏了結(jié)構(gòu)和形態(tài)的支持，不能得到有效的可見的物質(zhì)證據(jù)來說明自己的科學(xué)性，本身也缺乏創(chuàng)新發(fā)展，所以隨著以結(jié)構(gòu)為主的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)學(xué)屢次受到打擊和排斥。

中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展必須從《黃帝內(nèi)經(jīng)》的整體思想開始做起，真正認(rèn)識(shí)整體的本質(zhì)，結(jié)合現(xiàn)達(dá)的科學(xué)技術(shù)尤其是分子生物學(xué)技術(shù)，發(fā)展新時(shí)代的完整的結(jié)構(gòu)與功能統(tǒng)一的整體觀。所謂中醫(yī)現(xiàn)代化就是用現(xiàn)代語言和科學(xué)技術(shù)重新描述人與自然、人與社會(huì)平衡條件下的人整體的運(yùn)動(dòng)規(guī)律。

當(dāng)代分子生物學(xué)在迅猛發(fā)展，借助電子計(jì)算機(jī)技術(shù)處理大量數(shù)據(jù)，基因組學(xué)得到了極大的發(fā)展。在足夠的時(shí)間內(nèi)，基因組學(xué)很可能走向整體，最后可能在基因的相互聯(lián)系中發(fā)現(xiàn)了中醫(yī)的陰陽五行所存在的基因證據(jù)，這時(shí)候中醫(yī)就會(huì)被分子生物學(xué)所吸收，現(xiàn)代的整體醫(yī)學(xué)就可能吸收了中醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)勢發(fā)展成為完善的結(jié)構(gòu)與功能統(tǒng)一的整體醫(yī)學(xué)，中醫(yī)不再是中國的中醫(yī)了。這是好事，但是對(duì)于國家和民族，對(duì)于中醫(yī)學(xué)的發(fā)源地，我們將失去一次崛起的機(jī)會(huì)。

3整體的含義

中醫(yī)學(xué)是整體科學(xué)，西醫(yī)學(xué)是還原科學(xué)。中醫(yī)現(xiàn)代化首先必須是基礎(chǔ)理論的現(xiàn)代化，而基礎(chǔ)理論的現(xiàn)代化又以整體為前提，整體觀的現(xiàn)代化為首要。以前中醫(yī)現(xiàn)代化的失敗在于從傳統(tǒng)的功能整體觀方法論上而不是從整體的根本意義上看待現(xiàn)代化。而西醫(yī)也是從自身的方法論上看待中醫(yī)，所以在這種前提下根本的中西醫(yī)結(jié)合是不可能的。

整體是物質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一，兩者互相依存、不能分離，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，功能是結(jié)構(gòu)的展現(xiàn)。整體是局部的整體，局部是整體的局部。整體是物質(zhì)形、氣、能的統(tǒng)一，是結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一，是一種客觀實(shí)在。

任何個(gè)體都是由兩種以上的物質(zhì)要素混化而成的。這一混化物可以呈質(zhì)地均勻無別的氣態(tài)，也可以呈實(shí)體存在的實(shí)體態(tài)。前者固然是一體，后者，盡管它的實(shí)體組成部分可以形形，各部分的功能也可千差萬別，但該實(shí)體物的氣卻遍布全體、貫穿內(nèi)外，使組元形成有機(jī)聯(lián)系的和諧整體。這里所說的整體，指形成氣的時(shí)空結(jié)構(gòu)而言，它是維系氣獨(dú)立性、特殊性的根本，也可把整體理解為氣的結(jié)構(gòu)模式。譬如，設(shè)某模式為特殊的比附，這種特定的形狀結(jié)構(gòu)的性質(zhì)是不受其所占位置的大小影響的。因而時(shí)空結(jié)構(gòu)模式一旦形成，不僅可以使全部事物的各個(gè)部分都處在同一結(jié)構(gòu)上，而且這一整體特以滲透到所屬各個(gè)局部中去，使在這一整體中的局部組元可以體現(xiàn)整體，這是與組元作為獨(dú)立存在物的根本區(qū)別：①整體的實(shí)在性。②整體的聯(lián)系性：任何整體都在和其他整體處在密切的聯(lián)系當(dāng)中，聯(lián)系是這個(gè)整體存在的必然條件，沒有聯(lián)系便沒有這個(gè)整體存在的必然性了。③整體的層次性：任何整體都是大的整體的一個(gè)組成部分，而這個(gè)整體有包含了小的層次的整體，小的局部組成。④整體規(guī)律的類似性：一物生來有一身，一物自有一乾坤。每個(gè)整體都是從類似規(guī)律演化而來，從無極演化，有太極，從這太極演化陰陽，以至這一整體全部。⑤整體的進(jìn)化性：宇宙從無極逐漸演化太極，以至現(xiàn)在的萬物，在發(fā)展至人這個(gè)宇宙最高級(jí)的生命個(gè)體，便是整體演化的最好的證明。

氣是中醫(yī)學(xué)的核心?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)是從有形的結(jié)構(gòu)上研究，形是氣所聚，形散為氣，氣是形的場，形氣是統(tǒng)一的。氣是整體的體現(xiàn)。那么從形氣理論的兩種醫(yī)學(xué)也是可以統(tǒng)一的。

整體性是貫穿人體宏觀和微觀的根本。從宏觀逐漸微觀，每一層次都是結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一，每一層次都服從統(tǒng)一的整體性，而整體性是每一層次運(yùn)動(dòng)聯(lián)系的根本。這個(gè)的整體規(guī)律就是中醫(yī)基礎(chǔ)理論，這個(gè)規(guī)律指導(dǎo)著每一層次的運(yùn)動(dòng)和相互作用。

4建立中醫(yī)基因組學(xué)

基因組是現(xiàn)代生物學(xué)還原到分子的體現(xiàn)，由此生命科學(xué)開始轉(zhuǎn)向整體科學(xué)。現(xiàn)在的功能基因組學(xué)就是這一轉(zhuǎn)向的體現(xiàn)?；蚪M是整體科學(xué)與還原科學(xué)的交匯點(diǎn)。

基因組是人體的微觀信息調(diào)控中心，更體現(xiàn)了人體的整體性。它是人的精氣的凝聚態(tài)，含有生命的全部信息。宏觀人體整體和微觀的人體基因組整體性是統(tǒng)一的和同源的，基因組整體是由五臟功能模塊組成，這五臟又有亞細(xì)的模塊組成，這亞細(xì)的模塊又有更微小的基因模塊組成，各個(gè)大模塊亞細(xì)模塊之間存在協(xié)調(diào)的相互關(guān)系，這個(gè)關(guān)系就是微觀經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)。基因功能模塊由相應(yīng)的基因組成，基因組整體是結(jié)構(gòu)和功能統(tǒng)一的整體。建立中醫(yī)特色的基因組學(xué)是為了完善中醫(yī)藥學(xué)理論，發(fā)展整體醫(yī)學(xué)。建立微觀基因組整體辨證論治，并沒有否定傳統(tǒng)意義上的辨證論治觀，而是將其發(fā)展一步，深入到基因組整體內(nèi)部，將整體觀深入到基因組整體中，將宏觀整體辨證和微觀基因組整體辨證結(jié)合起來，建立了一個(gè)從外至里、從里至外的整體的辨證論治觀，建立宏觀和微觀統(tǒng)一的整體的辨證體系。這才是科學(xué)的完整的辨證論治觀。

建立中醫(yī)基因組學(xué)是為了在基因研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合證候研究，證明中醫(yī)證候理論的正確性；進(jìn)而在分子基礎(chǔ)上證明中醫(yī)臟腑經(jīng)絡(luò)理論的正確性，最后深入基因組研究，深入了解基因組所蘊(yùn)含的生命本質(zhì)以及生命的發(fā)展。

中醫(yī)基因組學(xué)的建立是中醫(yī)現(xiàn)代化走向未來的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，整體科學(xué)與還原科學(xué)都在這一尖端領(lǐng)域進(jìn)行著研究，而中醫(yī)學(xué)進(jìn)入這一領(lǐng)域，一可以完善自己的理論體系，解譯基因組所包含的全部生命信息，促進(jìn)人類的健康事業(yè)；二則可以引導(dǎo)還原科學(xué)的整體化演變。

5中醫(yī)心理學(xué)的發(fā)展

這是中醫(yī)心理學(xué)與現(xiàn)代心理學(xué)結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)。也是中醫(yī)現(xiàn)代化的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

中醫(yī)心理學(xué)原來是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)分支，以心理的整體功能為本體論述人的心理的，講的是人的先天功能。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)建立在遠(yuǎn)古極端落后的社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件下，人們看不出人的社會(huì)本質(zhì)和社會(huì)發(fā)展，而現(xiàn)代社會(huì)條件下，人的心理與健康都受到了社會(huì)的極大影響，發(fā)生了很大改變，中醫(yī)心理學(xué)也必須隨時(shí)代的發(fā)展而發(fā)展。

現(xiàn)代心理學(xué)是以人的大腦的具體結(jié)構(gòu)為生理基礎(chǔ)，論述人在社會(huì)中的各種行為性格等，這是人的后天功能，對(duì)人們的各種行為意識(shí)均有科學(xué)的描述。但是現(xiàn)代心理學(xué)沒有與人的整體功能結(jié)合在一起，沒有指出人的根本的社會(huì)本質(zhì)，所以其發(fā)展也是有局限的?，F(xiàn)代心理學(xué)是建立在還原論基礎(chǔ)上的，而人的心理是整體的，所以它本身具有很大的缺陷。

人的各種語言、行為以及意識(shí)思維等都是在人的元神的支配下進(jìn)行的，元神是最根本的自我。而心理的進(jìn)行是在社會(huì)背景條件下的，一切心理行為都有社會(huì)背景的，社會(huì)背景形成了人的心理模塊、人格模式，人格模式下的元神系統(tǒng)構(gòu)成了人的社會(huì)自我，心理的行為是在元神的支配下通過心理模塊進(jìn)行的，以此結(jié)合這兩個(gè)心理學(xué)，可以從根本上解決人的心理問題。佛學(xué)對(duì)人的心性理論有深刻認(rèn)識(shí)，但是借鑒之前必須徹底拋棄佛學(xué)所具有的唯心思想，心性理論中性與元神相關(guān)，而心與元神、元神支配下形成的人格模式有關(guān)。

元神可以接受信息，加工、儲(chǔ)存、提取信息，發(fā)放信息三個(gè)方面。人出生時(shí)意識(shí)是白凈的，但是在人從出生開始，人就在不斷接受信息，在一定社會(huì)文化背景下不斷學(xué)習(xí)，不斷加深信息，積累信息，使元神中的信息不斷強(qiáng)化與激活而得到強(qiáng)化，最終形成了比較固定的人格參照模式。這個(gè)模式一旦形成，就形成了新進(jìn)入信息的文化背景，形成了人各種意識(shí)、行為的模板，形成了特定的性格模式。人的性格模式是在元神支配下形成的，但是性格模式一旦形成就對(duì)人的元神人的生理發(fā)生作用，形成了人的后天行為的文化背景和模式。人的性格模式與人的后天社會(huì)文化環(huán)境有很大關(guān)系，它也不是固定不變的。

中醫(yī)心理學(xué)和現(xiàn)代心理學(xué)是功能與應(yīng)用的結(jié)合。元神是人的整體功能，人的五臟情志、七情等都是人的元神功能的一個(gè)方面，但是這些情志的發(fā)生必然受到人的性格模式的影響，性格模式又決定了情志的發(fā)生模式。中醫(yī)心理學(xué)和現(xiàn)代心理學(xué)都是不完整的，各講述了人心理的一個(gè)方面，結(jié)合起來才是真正的人的心理整體過程。

人的心理在當(dāng)今社會(huì)是一個(gè)比較陌生的領(lǐng)域，佛學(xué)、現(xiàn)代心理學(xué)、中醫(yī)心理學(xué)都有各自的認(rèn)識(shí)，但是它們又不是完全的，正確的認(rèn)識(shí)是將它們結(jié)合起來，建立科學(xué)的辨證唯物主義的整體的心理學(xué)體系。現(xiàn)代中醫(yī)心理學(xué)的建立不但解決了人的意識(shí)的根本問題，促進(jìn)人類的心理健康發(fā)展，而是還對(duì)社會(huì)的發(fā)展有很大的潛在的作用。

篇9

Genomic research of traditional Chinese medicines in vivo metabolism

XIAO Shuiming1*， BAI Rui2， ZHANG Xiaoyan3

（1. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences，

Beijing 100700， China；

2.College of Pharmacy and Chemistry， Dali University， Dali 671000， China；

3. College of Life Science， Huaibei Normal University， Huaibei 235000， China）

[Abstract] Gene is the base of in vivo metabolism and effectiveness for traditional Chinese medicines （TCM）， and the gene expression， regulation and modification are used as the research directions to perform the TCM multicomponent， multilink and multitarget in vivo metabolism studies， which will improve the research on TCM metabolic proecess， effect target and molecular mechanism. Humans are superorganisms with 1% genes inherited from parents and 99% genes from various parts of the human body， mainly coming from the microorganisms in intestinal flora. These indicate that genetically inherited human genome and "second genome" could affect the TCM in vivo metabolism from inheritance and "environmental" aspects respectively. In the present paper， typical case study was used to discuss related TCM in vivo metabolic genomics research， mainly including TCM genomics research and gut metagenomics research， as well as the personalized medicine evoked from the individual difference of above genomics （metagenomics）.

[Key words] traditional Chinese medicines（TCM）； in vivo metabolism； TCM genomics； gut metagenomics； personalized medicine

doi：10.4268/cjcmm20162204

中藥體內(nèi)代謝研究是闡明中藥作用機(jī)制的重要途徑，也一直是中藥現(xiàn)代化研究的難點(diǎn)。雖然同是用于疾病治療的藥效物質(zhì)，中藥是與化學(xué)藥物迥然有別的復(fù)雜生物體系，它作用于人體時(shí)響應(yīng)的是多維非線性的復(fù)雜效應(yīng)[1]。很多中藥的療效經(jīng)過長期臨床實(shí)踐已經(jīng)得到證實(shí)，但進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效的化學(xué)成分及其體內(nèi)過程并不清楚。研究中藥體內(nèi)代謝可以了解中藥在體內(nèi)的代謝途徑、存在形式、影響因素以及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。中藥體內(nèi)代謝及藥效發(fā)揮的基本環(huán)節(jié)是藥物分子與機(jī)體生物分子之間的直接或間接的相互作用，引起從遺傳信息到整體功能實(shí)現(xiàn)中的多個(gè)層面的結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)的改變，而決定這些層面的結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)是基因。因此，以基因表達(dá)、調(diào)控及修飾為研究方向，進(jìn)行中藥多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的體內(nèi)研究，可能有助于闡明中藥體內(nèi)代謝過程、作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制[2]。同時(shí)，人作為一個(gè)超級(jí)生物體，只有1%的基因遺傳自父母，其余99%的基因都來自分布人體各部位的微生物，其中腸道是微生物定植數(shù)目最高的器官[34]。因而，腸道微生物基因組被譽(yù)為“人類的第二個(gè)基因組（our other genome）”[5]。

近年來，基于“基因組學(xué)”的技術(shù)在中藥體內(nèi)代謝領(lǐng)域進(jìn)行了有益的探索。本文將以典型研究案例為線索，探討中藥體內(nèi)代謝基因組相關(guān)研究，主要包括中藥基因組學(xué)和腸道宏基因組學(xué)研究。

1 中藥基因組研究

王升啟[6]于2000年提出了中藥基因組學(xué)（TCM genomics）的概念，即以藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）理論為基礎(chǔ)，將中藥的藥性、功能及主治與其在人體內(nèi)代謝/疾病相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)聯(lián)，在分子水平研究中藥在人體基因組介導(dǎo)下的代謝轉(zhuǎn)化、作用靶點(diǎn)、毒副反應(yīng)、藥效機(jī)制和中藥整體化作用的規(guī)律。中藥基因組學(xué)的核心內(nèi)容是應(yīng)用基因組信息和方法在人類基因組水平研究中藥體內(nèi)代謝和反應(yīng)的遺傳學(xué)本質(zhì)。陳士林等[7]關(guān)于中藥基因組學(xué)的理解，則側(cè)重于中藥本身，主要包括中藥轉(zhuǎn)錄組學(xué)、結(jié)構(gòu)基因組學(xué)、基因組標(biāo)記解析和功能基因組學(xué)等，屬于本草基因組學(xué)（herbgenomics）的研究范疇[8]，旨在通過對(duì)中藥原物種遺傳信息的揭示，解析重要活性產(chǎn)物的生物合成途徑，發(fā)掘參與生物合成的功能基因，推動(dòng)對(duì)中藥合成生物學(xué)、基因組輔助分子鑒定和分子育種及中藥道地性遺傳機(jī)制闡釋的深入研究。

藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出來的，表現(xiàn)為藥物代謝酶、受體和靶標(biāo)的多態(tài)性等。這些多態(tài)性的存在可能導(dǎo)致許多藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異，這種情況在中藥體內(nèi)代謝過程中將更為復(fù)雜。傳統(tǒng)中藥以口服用藥為主，中藥成分在體內(nèi)發(fā)生代謝的部位主要有胃腸道、肝臟、腎臟和肺等組織器官，其中腸道和肝臟是多數(shù)藥物的主要代謝器官。除中藥原型成分外，還可能有大量代謝產(chǎn)物的存在，其中的藥效成分作用于受體、酶、離子通道等靶點(diǎn)，最終產(chǎn)生藥效。中藥體內(nèi)的反應(yīng)和代謝涉及多基因的相互作用，基因多態(tài)性導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝反應(yīng)多樣性，從而為從基因組水平研究中藥體內(nèi)代謝和藥物反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。相比于遺傳藥理學(xué)（pharmacogenectics）著重于藥物在代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)方面單個(gè)或少量基因的研究，中藥基因組學(xué)的研究范疇更廣，包括全基因組上決定中藥藥物效應(yīng)的所有基因，系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)基因的相互作用及其如何影響疾病的易感性、藥理學(xué)功能、藥物處置和治療反應(yīng)，并以此為平臺(tái)指導(dǎo)中藥新藥的開發(fā)及合理用藥。

遺傳藥理學(xué)是藥物基因組學(xué)的一種雛形，它從單基因的角度研究遺傳因素對(duì)藥物代謝和藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)?？傮w而言，個(gè)體對(duì)藥物代謝和反應(yīng)差異的15%～30%是由基因因素決定的，個(gè)別藥物基因因素的影響可以占到95%[9]。中藥基因組學(xué)目前主要關(guān)注中藥作用機(jī)制、毒副作用、有效成分和藥物靶點(diǎn)等研究[10]，進(jìn)一步從表型到基因型的中藥反應(yīng)個(gè)體多樣性研究相對(duì)較少。Lee等[11]發(fā)現(xiàn)由芍藥根誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡早期其BNIP3基因表達(dá)上調(diào)，而ZKl，RAD23B及HSPDl基因表達(dá)下調(diào)，提示芍藥根抗腫瘤活性的機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞凋亡相關(guān)；Watanabe等[12]通過觀察服用銀杏葉提取物（GBE）小鼠皮層及海馬組織的基因表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)皮層內(nèi)微管相關(guān)蛋白、鈣離子通道及催乳素等多種與腦功能相關(guān)的基因表達(dá)的上調(diào)，而海馬組織內(nèi)則僅有甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)，表明GBE可能通過對(duì)淀粉樣蛋白清除而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；Zhang等[1314]構(gòu)建了梔子苷治療缺血性模型大鼠的基因表達(dá)譜芯片，結(jié)果表明梔子苷對(duì)局灶性腦缺血大鼠腦組織基因表達(dá)具有調(diào)控作用，從分子水平闡述了中藥清開靈注射液成分梔子苷的藥理作用機(jī)制；張立平等[15]篩選肝腎陰虛型晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者使用六味地黃顆粒前后的顯著差異表達(dá)的基因，干預(yù)后129個(gè)差異基因，其中128個(gè)上調(diào)，1個(gè)下調(diào)?；蚬δ埽℅O）富集分析結(jié)果顯示，干預(yù)前后共254個(gè)基因GO存在顯著差異。在生物過程中，凝血功能相關(guān)的基因占41.5%；在細(xì)胞組成中，45.5%的差異基因與細(xì)胞質(zhì)膜有關(guān)；在分子功能方面，64.9%的差異基因與結(jié)合有關(guān)。上述結(jié)果表明六味地黃顆粒可增強(qiáng)患者凝血功能，增加鈣離子結(jié)合。

此外，隨著中西藥聯(lián)用在我國臨床上日趨廣泛的應(yīng)用，中藥通過影響藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)和功能改變其底物藥物的血藥濃度，可能導(dǎo)致臨床上藥物毒副反應(yīng)或治療失敗的發(fā)生，產(chǎn)生有重要臨床意義的中藥藥物相互作用。高立臣等[16]對(duì)藥物代謝相關(guān)基因介導(dǎo)的中藥藥物相互作用研究進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)貫葉連翹Hypericum perforatum誘導(dǎo)細(xì)胞色素CYP2C19對(duì)奧美拉唑的羥化活性和CYP3A4對(duì)奧美拉唑的磺化作用，且這種影響具有CYP2C19和CYP3A4基因型依賴性；同時(shí)貫葉連翹可誘導(dǎo)CYP2C9對(duì)降糖藥格列齊特的代謝活性，但這種影響不具有CYP2C9基因型依賴性。

下列3個(gè)案例分別從青蒿琥酯抗腫瘤效應(yīng)，莨菪亭抗藥性以及銀杏葉提取物對(duì)藥物代謝酶CYP的影響以及對(duì)其他藥物藥效學(xué)的影響等方面，對(duì)中藥基因組相關(guān)研究展開介紹。

1.1 青蒿琥酯抗腫瘤的作用機(jī)制研究 研發(fā)新的藥物及治療策略以克服腫瘤藥物抗性是目前臨床腫瘤學(xué)最緊迫的任務(wù)之一。Sertel等[18]在過去幾十年里，系統(tǒng)分析了中藥里的藥用植物中具有對(duì)腫瘤細(xì)胞毒性活性的次級(jí)植物代謝產(chǎn)物。在諸多的天然產(chǎn)物中，青蒿素及其衍生物青蒿琥酯（artesunate，ART）表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性[19]，但其抗腫瘤的分子機(jī)制并不明確。Sertel等[20]采用了基因芯片技術(shù)，在轉(zhuǎn)錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤機(jī)制相關(guān)的基因。再將表達(dá)譜數(shù)據(jù)導(dǎo)入信號(hào)通路分析和轉(zhuǎn)錄因子分析，結(jié)果表明cMyc/Max可能是作為腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)青蒿琥酯效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。

在確定青蒿琥酯對(duì)具有順鉑（cisplatin）、阿霉素（adriamycin）和紫杉醇（paclitaxel）抗性的卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性后，采用基于基因芯片的轉(zhuǎn)錄組mRNA表達(dá)譜和COMPARE分析的基因捕獲技術(shù)，鑒定出一系列表達(dá)量與ART高/低半抑制濃度（IC50）相關(guān)的基因。這些基因涉及的生物學(xué)功能包括核糖體結(jié)構(gòu)組成（RPL29），ATP結(jié)合級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)運(yùn)（ABCC3），激酶（PRKCSH， ITPK1， IKBKG， DDR2），細(xì)胞抗氧化防御和致癌性（ATOX1），肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架（RRAS），致癌性（SMAD3， WNT7A），細(xì)胞黏附及惡性細(xì)胞增殖（ST8SIA1），細(xì)胞增殖與凋亡（CSE1L），細(xì)胞循環(huán)、分化（S100A10）和轉(zhuǎn)移（HMGA1， RPSA）等，上述可能是腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)ART的抗性或增敏因子作用途徑。針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)的通路分析表明，ART處理與腫瘤壞死因子（TNF）和腫瘤抑制因子p53信號(hào)通路相關(guān)，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)涉及細(xì)胞形態(tài)、抗原呈遞和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)（圖1 A），以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與功能、細(xì)胞組裝和架構(gòu)（圖1 B）。

另一方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)與ART作用后細(xì)胞應(yīng)激無明顯功能相關(guān)性的基因，如耳蝸內(nèi)外毛細(xì)胞相關(guān)基因。Sertel等認(rèn)為ART影響轉(zhuǎn)錄因子活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)涉及腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)ART的下游基因的表達(dá)。在之前的研究中，作者發(fā)現(xiàn)cMyc的表達(dá)量與ART藥物敏感性相關(guān)[21]，表明cMyc轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)在介導(dǎo)ART細(xì)胞毒性效應(yīng)中可能起作用。通過ConSite檢測轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，56個(gè)基因中，大部分分別具有1～12個(gè)潛在的cMyc結(jié)合位點(diǎn)；只有3個(gè)基因啟動(dòng)子不具有cMyc結(jié)合位點(diǎn)，這提示cMyc可能是ART細(xì)胞反應(yīng)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Max基因作為cMyc二聚體伴侶分子，作者以關(guān)聯(lián)分析驗(yàn)證了cMyc/Max的mRNA表達(dá)量與ART作用于細(xì)胞株的IC50的關(guān)聯(lián)性。

綜上，cMyc/Max介導(dǎo)的基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可能有助于提高ART對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用以及對(duì)腫瘤的治療效果，同樣也避免因?yàn)榀熜o關(guān)基因表達(dá)差異導(dǎo)致的不必要的毒副作用。

1.2 莨菪亭在腫瘤細(xì)胞中的抗藥性研究 抗藥性和不良/副反應(yīng)是抗腫瘤藥物新藥研發(fā)中必須面對(duì)的問題。莨菪亭（scopoletin），來自艾屬植物以其他植物的香豆素類化合物，其化學(xué)名為6羥基7甲氧基香豆素。香豆素類化合物具有廣泛的藥理活性，如抗炎、抗菌、擴(kuò)張血管、抗凝血、抗血栓、退熱、鎮(zhèn)靜等，特別是抗腫瘤及防治尿酸血癥方面活性，已引起廣泛的關(guān)注。戴岳等[22]發(fā)現(xiàn)東莨菪素具有抑制體內(nèi)外血管生成作用，其機(jī)制主要是通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖這一環(huán)節(jié)起效。此外莨菪亭可引起細(xì)胞膜完整性缺失和細(xì)胞凋亡，具有細(xì)胞毒性作用，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。上述結(jié)果表明，莨菪亭是一個(gè)潛在的用于癌癥治療的抗腫瘤化合物。

Seo等[24]采用基于NCI細(xì)胞系的基因芯片RNA表達(dá)譜技術(shù)探究莨菪亭在腫瘤細(xì)胞中的藥物基因組學(xué)反應(yīng)。結(jié)果表明，細(xì)胞對(duì)于莨菪亭的反應(yīng)與經(jīng)典藥物抗性機(jī)制（ABCB1，ABCB5，ABCC1和ABCG2）的ATP結(jié)合盒（ATPbinding cassette， ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)并不相關(guān)。同樣不相關(guān)的還包括致癌基因EGFR的表達(dá)和抑癌基因TP53的突變狀態(tài)。然而，致癌基因RAS的突變和以細(xì)胞倍增時(shí)間表征的增殖活性與莨菪亭抗性顯著相關(guān)。基于轉(zhuǎn)錄組水平的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)經(jīng)COMPARE和等級(jí)聚類分析鑒定出一組40個(gè)基因（圖2），這些基因在其啟動(dòng)子序列上均有轉(zhuǎn)錄因子NFκB的結(jié)合基序（binding motifs），而NFκB已知和藥物抗性相關(guān)。致癌基因RAS突變，低增殖活性和NFκB的表達(dá)可能妨礙了莨菪亭的藥效?；谟?jì)算機(jī)模擬的分子對(duì)接研究發(fā)現(xiàn)莨菪亭與NFκB及其調(diào)控子IκB相結(jié)合。莨菪亭激活SEAP驅(qū)動(dòng)的NFκB報(bào)告細(xì)胞株中的NFκB基因，提示NFκB可能是莨菪亭抗性因素之一。

綜上，因其良好的抗腫瘤細(xì)胞活性，莨菪亭將成為腫瘤藥物研發(fā)的關(guān)鍵化合物，哪怕NFκB信號(hào)通路的活化可能成為其抗性因素。目前需要更多的證據(jù)以探究莨菪亭的治療潛力。

1.3 銀杏提取物對(duì)不同CYP基因型的代謝影響 銀杏葉提取物（Ginkgo biloba extract）含有160多種成分，主要為黃酮苷、萜內(nèi)酯和有機(jī)酸等，具有調(diào)節(jié)血管、增強(qiáng)認(rèn)知力、緩解壓力等藥理作用[25]。隨著銀杏制劑的廣泛應(yīng)用，與其他藥物合用的機(jī)會(huì)越來越多，因此研究銀杏葉提取物對(duì)藥物代謝酶的影響以及對(duì)其他藥物藥效學(xué)的影響在臨床應(yīng)用中具有實(shí)踐意義。中藥對(duì)細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP450）及其藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的誘導(dǎo)和抑制是介導(dǎo)中草藥藥物相互作用和產(chǎn)生藥物臨床毒副反應(yīng)的主要機(jī)制。中草藥能夠通過影響藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)和功能改變其底物藥物的血藥濃度，可能導(dǎo)致臨床上藥物毒副反應(yīng)或治療失敗的發(fā)生，產(chǎn)生有重要臨床意義的中草藥藥物相互作用[16]。CYP2C19是CYP450酶第二亞家族中的重要成員，對(duì)藥物的Ι相代謝反應(yīng)起著關(guān)鍵性作用，而研究表明銀杏葉提取物引起具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)[26]。

Yin等[27]研究了不同CYP2C19基因型個(gè)體服用銀杏葉提取物片劑與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物，適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍，應(yīng)激性潰瘍等）后潛在的中草藥藥物互作關(guān)系。18位經(jīng)過CYP2C19基因分型的健康志愿者納入研究。在基線和為期12 d的銀杏用藥（140 mg）后分別服用奧美拉唑（40 mg），采集服用奧美拉唑12 h血樣和24 h尿樣。HPLC測定血樣與尿樣中奧美拉唑及其代謝物濃度，包括5羥基奧美拉唑和奧美拉唑砜，并計(jì)算非房室藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

相比于基線水平，服用銀杏后，奧美拉唑和奧美拉唑砜血藥濃度顯著降低，3種CYP2C19基因型[純合子強(qiáng)代謝型（HomoEM），雜合子強(qiáng)代謝型（HetEM）和弱代謝型（PM）]的奧美拉唑AUC0∞平均下降41.5%，27.2%，40.4%。相應(yīng)地，奧美拉唑砜下降41.2%，36.0%，36.0%，兩者AUC0∞無顯著變化。同時(shí)，AUCOPZ和AUCOPZSUL在服用銀杏提取物前后均顯著相關(guān)（Spearman相關(guān)系數(shù)分別為rs=0.88，P

2 腸道宏基因組研究

然而，遺傳多態(tài)性無法單獨(dú)解釋相同劑量的同種藥物在遺傳背景一致的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中不同的藥代學(xué)和毒理學(xué)反應(yīng)[28]。除遺傳外，年齡、疾病、營養(yǎng)狀況、生活習(xí)慣、腸道菌群均可能影響或參與藥物體內(nèi)代謝[2931]。正常成年人腸道內(nèi)1×1013～1×1014個(gè)細(xì)菌，約1 000種不同種類，編碼基因數(shù)為人體基因的100倍以上[3233]。腸道菌群基因組總和，即腸道宏基因組（gut microbiome）提供了宿主自身不具備的酶和生化代謝途徑，參與外源異生物質(zhì)的體內(nèi)代謝，使腸道成為藥物轉(zhuǎn)化獨(dú)特而重要的場所[28]。而腸道宏基因組學(xué)（gut metagenomics）利用分子生物學(xué)研究方法，借助高通量測序并結(jié)合生物信息學(xué)方法繞過純培養(yǎng)技術(shù)研究腸道微生物多樣性及功能，發(fā)掘微生物多樣性結(jié)構(gòu)和功能基因組、尋找新基因及其產(chǎn)物[34]。

中藥進(jìn)入消化道后主要存在以下幾種情況：以原型形式被宿主直接吸收；經(jīng)腸道細(xì)菌和/或內(nèi)源性酶生物轉(zhuǎn)化后以代謝物形式吸收；調(diào)節(jié)腸內(nèi)微生態(tài)結(jié)構(gòu)；作為廢物隨糞便直接排出體外[35]。不同類型細(xì)菌產(chǎn)生不同代謝酶，催化包括水解、還原、合成、雜環(huán)裂解和C葡萄糖苷CC裂解等不同的藥物代謝反應(yīng)，因此腸道菌群被視為藥物肝臟代謝的補(bǔ)充或拮抗[36]。約60%的藥物反應(yīng)與腸道菌群相關(guān)：腸道菌群與宿主肝臟和免疫系統(tǒng)相互作用，通過直接生物轉(zhuǎn)化或間接調(diào)節(jié)宿主藥物吸收與代謝酶活性影響藥物療效與毒性（圖3）[37]。中藥大多數(shù)為口服藥物，少則幾十多則上千種的化學(xué)成分在進(jìn)入體內(nèi)后既有互相促進(jìn)也會(huì)有拮抗作用，其在體內(nèi)的藥效活性成分既可能是原型成分也可能是代謝產(chǎn)物。通常認(rèn)為，藥物必須吸收入血，分布到靶器官，而且在相應(yīng)的靶器官處在一定時(shí)間段內(nèi)維持一定的濃度水平才可能發(fā)揮藥效作用。然而很多中藥成分難以被人體直接吸收，進(jìn)入胃腸道與腸道菌群相互作用，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化或者調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能，從而影響甚至決定中藥的療效與毒性（圖4）[38]。

因此，Nicholson等人提出“系統(tǒng)生物學(xué)”（global systems biology）概念，將腸道菌群的代謝作用納入宿主整體代謝系統(tǒng)，視宿主、腸道菌群和其他環(huán)境因素為一個(gè)整體，通過基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方法等來闡明藥物或其他異源性物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過程[41]，發(fā)現(xiàn)能夠反映宿主遺傳、代謝和環(huán)境因素變化的生物信息（標(biāo)記物）譜系（bioinformatics profile）對(duì)患者分類并為其提供個(gè)性醫(yī)療服務(wù)。

腸道菌群作為“內(nèi)化”了的環(huán)境因素，提供人體本身不具備的酶和生化代謝途徑，催化包括中藥在內(nèi)的異源生物質(zhì)體內(nèi)代謝反應(yīng)，因此腸道菌群被視為藥物肝臟代謝的重要補(bǔ)充或拮抗，而人體全身的整體代謝，包括藥物代謝實(shí)際上是其體內(nèi)自身的基因組和其腸道內(nèi)共生的微生物組活動(dòng)的整合[42]。一方面，腸道菌群可以作為天然的生物轉(zhuǎn)化器，影響中藥療效的發(fā)揮與毒性的改變。黃芩、葛根和豆豉中所含的黃芩苷、葛根素、異黃酮苷普遍存在于中藥方劑和營養(yǎng)品中，體外研究表明，葛根素和異黃酮苷能被腸道菌群代謝為比前體物更加有效的大豆黃素和毛蕊異黃酮[43]。黃芩苷在腸道內(nèi)難以被直接吸收，只有被腸道菌群水解為黃芩素后才能被吸收入血液而發(fā)揮作用，而口服黃芩苷的無菌小鼠與常規(guī)小鼠相比，腸道內(nèi)的黃芩苷則幾乎沒有被代謝[44]。人參的主要活性成分人參皂苷存在類似的情況，在體外實(shí)驗(yàn)中人參皂苷的原始成分的生物活性很低，在血漿中的濃度未能達(dá)到藥效濃度[45]；其在肝臟內(nèi)基本不被代謝，主要是在腸道菌群的作用下降解。研究表明，腸道中的雙歧桿菌、擬桿菌、梭菌等能夠代謝人參皂苷[46]。另一方面，腸道菌群還可以作為中醫(yī)藥的作用靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥對(duì)機(jī)體多靶點(diǎn)的治療作用[42]。含有多糖成分的補(bǔ)益類中藥對(duì)益生微生物和致病微生物均具有扶植效應(yīng)，但對(duì)益生微生物的扶植效果明顯優(yōu)于致病微生物。因此，長勢良好的益生微生物所產(chǎn)的代謝產(chǎn)物又間接抑制了致病微生物的生長[47]。例如，黨參多糖在體外可促進(jìn)雙歧桿菌的生長，從而增加乙酸的代謝，增強(qiáng)雙歧桿菌的定植抗力[48]。用黨參、茯苓、白術(shù)等補(bǔ)氣類中藥制成的復(fù)方合劑灌服小鼠發(fā)現(xiàn)，與灌服前比較，乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，腸球菌數(shù)量明顯減少[49]。此外中藥含有的黃酮類、萜類、蒽醌類、生物堿類、甾體類等生物活性成分，以及蛋白質(zhì)、維生素等多種營養(yǎng)成分，對(duì)腸道微生態(tài)系統(tǒng)的平衡有很好的保護(hù)作用，能直接或間接地調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)。

作為了解微生物群落結(jié)構(gòu)組成與代謝功能金標(biāo)準(zhǔn)的測序技術(shù)，在近幾年來，二代高通量測序技術(shù)（如454焦磷酸測序和illumina測序）朝著快速、高通量、低成本方向迅速發(fā)展，同時(shí)也促進(jìn)了宏基因組學(xué)的研究。宏基因組（metagenome）是指一個(gè)微生物群落內(nèi)所有成員的基因組的總和[50]。宏基因組學(xué)是一種不需要分離培養(yǎng)微生物而直接發(fā)現(xiàn)和利用其基因的新的技術(shù)策略，能夠更加全面而深入的解析微生物群落的結(jié)構(gòu)和組成，挖掘更多未知的功能基因和功能菌。研究策略上，全微生物組關(guān)聯(lián)分析（microbiomewide association study， MiWAS）通過對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化與中藥體內(nèi)代謝/生理病理指征的變化進(jìn)行全局性相關(guān)性分析。MiWAS策略已廣泛應(yīng)用于解析腸道菌群在代謝性疾病，如肥胖、2型糖尿病等中的作用研究[51]，在菌群參與中藥有效成分體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化和代謝活性方面將是有益的借鑒。腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化用二代高通量測序技術(shù)對(duì)進(jìn)化標(biāo)記16S rRNA基因進(jìn)行測序或者全微生物組的測序（宏基因組）來測量。中藥體內(nèi)代謝指征的變化以血液/尿液原型和代謝物含量、體外代謝活性和代謝酶活等來表征，輔以疾病相關(guān)生理指標(biāo)。多元統(tǒng)計(jì)學(xué)方法（主成分分析PCA、冗余分析RDA、偏最小二乘法判別分析PLSDA和UniFrac等）以對(duì)腸道菌群種類組成、功能基因/通路組成和中藥體內(nèi)代謝的變化進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。

下列案例將從中藥口服進(jìn)入體內(nèi)后與腸道菌群相互作用，即腸道菌群參與中藥體內(nèi)代謝和中藥成分對(duì)菌群結(jié)構(gòu)與功能調(diào)節(jié)方面展開論述。

2.1 腸道菌群代謝增強(qiáng)人參皂苷體內(nèi)吸收 人參皂苷具有提高免疫力、抗腫瘤、抗疲勞、抗衰老、降血糖和保護(hù)心血管/中樞神經(jīng)系統(tǒng)等藥理作用。然而，人參皂苷口服后其原型藥在腸道中的吸收程度低，如人參皂苷Rb1的吸收率僅約為1.0%，Rb2為3.4%，Rg1為1.9%，血藥濃度難以達(dá)到充分發(fā)揮藥理活性所需濃度[52]?？诜锢枚鹊偷膯栴}同樣廣泛存在于其他皂苷類、黃酮類（如大豆黃酮）、異黃酮類（如葛根素）、生物堿類（如小檗堿）和單萜類（如芍藥苷）等中藥有效成分中，成為制約相關(guān)中藥制劑發(fā)展和臨床應(yīng)用的瓶頸問題[53]。作為“天然活性前體”的人參皂苷在腸道菌群分泌的各類糖苷酶（如β葡萄糖苷酶、α阿拉伯糖苷酶等）作用下逐級(jí)水解脫去糖基，轉(zhuǎn)化成為藥理作用更強(qiáng)的少糖基皂苷或苷元后吸收率大大增加，且體內(nèi)分布廣泛，在肝臟被酯化后發(fā)揮更長久、強(qiáng)勁的藥效[54]。目前，人參皂苷Rbl的代謝途徑研究較為清楚，即在C20，C3和C3位順次水解1分子葡萄糖，依次生成人參皂苷Rd、人參皂苷F2，最終形成人參皂苷化合物K（compound K， CK），該化合物也是其他原人參二醇型皂苷在腸道內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物[45]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該過程由腸道細(xì)菌分泌的βD葡萄糖苷酶階梯式地?cái)嚅_糖苷連接完成，Prevotella oris，Eubacterium A44，Bifidobacterium K506，Bacteroides JY6和Fusobacterium K60等腸道微生物協(xié)同參與了人參皂苷Rb1的代謝[55]。通過連續(xù)過度疲勞和急性冷應(yīng)激（suffering successive overfatigue and acute cold stress， OACS）建立腸道菌群失調(diào)Qi缺陷型的小鼠模型，Zhou等[56]研究了人參多糖對(duì)人參皂苷腸代謝和吸收的影響，以及腸道菌群作為中介的作用機(jī)制。

HPGPC發(fā)現(xiàn)人參多糖具有1.00～1 308.98 kDa的相對(duì)分子質(zhì)量分布，并鑒定出11種主要的皂苷成分，包括人參皂苷Re，Rg1，Rf，Rb1，20（S）Rg2，Rc，Rb2，Rd，F(xiàn)2，20（S）Rg3和CK等。結(jié)果表明，人參多糖可有效調(diào)節(jié)色氨酸、苯丙氨酸、溶血卵磷脂、膽酸、硫酸甲酚、氧化三甲胺（TMAO）、異檸檬酸和4甲基苯酚等內(nèi)源性代謝物，改善OACS誘導(dǎo)的內(nèi)源性代謝失調(diào)。對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響，主要表現(xiàn)為在門水平上逆轉(zhuǎn)OACS導(dǎo)致的菌群失調(diào)，增加厚壁菌門和減少擬桿菌門相對(duì)豐度。PCoA結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：人參多糖，低聚果糖和空白組的聚集相互交織在一起，但模型組與之分離；與模型組相比，給予人參多糖或低聚果糖的小鼠體內(nèi)擬桿菌屬和乳桿菌屬豐度增加（具有明顯差異P

獨(dú)參湯中的多糖成分使失衡的腸道菌群得以恢復(fù)，菌群的作用促進(jìn)湯劑中人參皂苷的溶出與吸收。中藥中的多糖成分一直以來被輕視甚至被忽視，現(xiàn)代工業(yè)化的中藥制劑生產(chǎn)中將多糖作為雜質(zhì)去除以達(dá)到符合要求的純度；對(duì)中藥湯劑的科學(xué)研究中也把多糖從主要的化學(xué)成分中排除。該研究有助于改變這種偏離傳統(tǒng)中藥的使用方法，也缺乏科學(xué)證據(jù)的做法，通過研究多糖和藥效成分的協(xié)同作用，為中藥湯劑的科學(xué)化和合理化使用提供指導(dǎo)。

2.2 腸道菌群介導(dǎo)靈芝提取物的減重效應(yīng) 在我國，靈芝的使用已有2 000多年的歷史，大量藥理研究表明，靈芝具有調(diào)節(jié)免疫、保肝、抗腫瘤、抗衰老、提高機(jī)體耐缺氧能力等活性[57]。靈芝的化學(xué)成分復(fù)雜，從該屬真菌中已分離得到靈芝多糖、三萜類化合物、核苷、氨基酸、甾醇、生物堿等多種成分。其中靈芝多糖和三萜類化合物可抑制糖尿病小鼠的脂肪細(xì)胞分化及降低血糖[58]；而蛋白聚糖則表現(xiàn)出抗血脂、抗氧化等活性[59]。血糖血脂代謝紊亂的核心，即肥胖已經(jīng)逐漸成為全球性的公共健康問題，促進(jìn)包括糖尿病，心血管疾病，高血壓和癌癥等并發(fā)癥的發(fā)生。研究已經(jīng)證明肥胖的發(fā)生常伴隨慢性低度炎癥以及腸道菌群生態(tài)紊亂，因此如何改善炎癥，恢復(fù)腸道生態(tài)平衡成為肥胖研究的重要課題。

Chang等[60]向高脂飲食飼養(yǎng)誘導(dǎo)的肥胖小鼠食物中添加靈芝的水提取物（WEGL），發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠表現(xiàn)出體重下降/脂肪積累減少（體重、附睪脂肪墊和皮下脂肪墊），炎癥改善（TNFα，IL1β，IL6，IL10和PAI1），胰島素敏感性增加等獲益表型。PCoA分析和聚類分析表明高脂飲食和WEGL分別顯著改變了健康/肥胖小鼠的菌群結(jié)構(gòu)，WEGL降低由高脂肪飲食誘導(dǎo)的厚壁菌門/擬桿菌門（Firmicutes/Bacteroidetes）的比例升高以及產(chǎn)內(nèi)毒素的蛋白菌（Proteobacteria）水平。而且通過恢復(fù)緊密連接蛋白ZO1和Occludin的表達(dá)，并保持腸屏障的完整性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)WEGL降低肥胖小鼠血清內(nèi)毒素水平及Toll樣受體4（TLR4）介導(dǎo)的內(nèi)毒素體內(nèi)信號(hào)通路，最終減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生；同時(shí)還觀察到，將處理過的小鼠糞便移植給其他肥胖的小鼠，可重現(xiàn)由WEGL所造成的減重等有益代謝效應(yīng)。進(jìn)一步地，從WEGL分離純化得到大分子多糖物質(zhì)（相對(duì)分子質(zhì)量>300），同樣表現(xiàn)出抗肥胖以及腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用。

綜上，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)靈芝及靈芝多糖具有降低體重和調(diào)節(jié)腸道生態(tài)平衡的作用，可作為預(yù)防菌群失衡和肥胖相關(guān)的代謝失調(diào)的益生元加以應(yīng)用，同時(shí)表明靈芝補(bǔ)品對(duì)于肥胖和相關(guān)疾病的潛在治療作用，但還需要深入研究其作用機(jī)制并進(jìn)一步證明在人身上是否也有類似效應(yīng)。同上一個(gè)案例相似地，中藥中的多糖成分，人參多糖和靈芝多糖，都表現(xiàn)出對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)平衡的促進(jìn)以及對(duì)相關(guān)癥狀的改善作用。

2.3 腸道菌群參與葛根芩連湯治療2型糖尿病 腸道菌群通過調(diào)節(jié)宿主脂肪代謝和誘發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥引起慢性炎癥等機(jī)制參與宿主肥胖、胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[61]。以中心性肥胖和胰島素抵抗為核心的代謝綜合征是2型糖尿病（T2DM）、心腦血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化等的高危因素[62]。中藥復(fù)方葛根芩連湯（GQD）出自張仲景的《傷寒論》，由葛根、黃芩、黃連和甘草等組成，是含有小檗堿，并長期用于治療急性腸炎、細(xì)菌性痢疾和腸傷寒等的經(jīng)典方劑。近年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床觀察研究表明，GQD具有顯著的降糖、降血脂的效果，在2型糖尿病等代謝性疾病的治療上具有巨大的應(yīng)用潛力。但是，已有的研究都是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者是開放、無安慰劑對(duì)照、樣本量較小的臨床觀察，而且GQD的降糖機(jī)制目前也并不清楚。研究表明GQD在改善糖尿病大鼠血糖、血脂代謝的同時(shí)，顯著調(diào)節(jié)了腸道菌群產(chǎn)生的代謝物。但是，究竟GQD能否調(diào)節(jié)腸道菌群，以及菌群是否參與了GQD的降糖作用等問題仍有待回答。

Xu等[63]基于隨機(jī)、雙盲與安慰劑對(duì)照等臨床試驗(yàn)規(guī)范，將187例T2DM患者隨機(jī)分為4組，分別接受高（N=44）、中（N=52）、低劑量（N=50）GQD和安慰劑（N=41）治療12周，并對(duì)治療前后患者糞便樣品中細(xì)菌的DNA進(jìn)行基于16S rRNA基因可變區(qū)V3區(qū)的454焦磷酸測序和多元統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明，安慰劑組和低劑量GQD治療組患者臨床癥狀未顯著改善，Unweighted Unifrac PCoA和MANOVA分析結(jié)果相互印證，表明菌群結(jié)構(gòu)也未發(fā)生明顯變化。隨著GQD劑量的提高，患者治療后的菌群結(jié)構(gòu)與治療前的差異不斷增加，即菌群結(jié)構(gòu)樣本點(diǎn)偏離得越遠(yuǎn)；T2DM診斷指標(biāo)空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbAlc）改善也更顯著，表現(xiàn)出明顯的劑量效應(yīng)。此外，用藥4周后高劑量組患者的菌群已顯著不同于用藥前，并在此后的8周維持不變，但是血糖水平一直持續(xù)改善。冗余分析（RDA）從4 000多種腸道細(xì)菌中找到了146種響應(yīng)GQD治療的細(xì)菌種類，其中47個(gè)OTU被顯著富集，且17個(gè)OTU與FBG顯著負(fù)相關(guān)，9個(gè)OTU與HbA1c顯著負(fù)相關(guān)。特別是產(chǎn)丁酸鹽的Faecalibacterium prausnitzii，高通量測序及定量PCR結(jié)果都證實(shí)其豐度變化與T2DM癥狀指標(biāo)（FBG，HbAlc和2hPBG等）改善顯著負(fù)相關(guān)，與HOMAβ顯著正相關(guān)。

研究表明，中藥復(fù)方GQD可以有效地調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，特別是增加有益菌如Faecalibacterium spp.等的含量，且菌群改變與血糖代謝改善顯著相關(guān)，提示腸道菌群可能參與了GQD降糖作用，也提示中藥可作為以腸道菌群為靶點(diǎn)治療T2DM的新藥來源。該研究首次在人群試驗(yàn)中觀察了GQD在治療T2DM過程中患者腸道菌群的變化及其與糖尿病改善的關(guān)系，也表明嚴(yán)格質(zhì)量控制的復(fù)方中藥也可以做RCT試驗(yàn)驗(yàn)證其療效，而且基于宏基因組學(xué)的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化監(jiān)測為理解中藥的作用機(jī)制提供了新的途徑。

3 研究方法

由于中藥的復(fù)雜性，多種交叉學(xué)科技術(shù)被引入到中藥體內(nèi)代謝研究?；趶膯我换衔锏綇?fù)雜體系的代謝研究思路與策略，對(duì)中藥體內(nèi)代謝的生化過程以及代謝物本身的研究，化學(xué)半合成及生物催化合成用于代謝產(chǎn)物的制備；體外代謝模型能更好地對(duì)不同組分的體內(nèi)處置進(jìn)行模擬并給出解釋，常用的體外模型如細(xì)胞水平的Caco2模型、血腦屏障模型、酶水平的P450酶系、UGT/SULT酶系。此外，動(dòng)物或人群試驗(yàn)，以及基于血清中含有的成分才是中藥的體內(nèi)直接作用物質(zhì)的學(xué)說而建立的血清藥物化學(xué)，是研究中藥體內(nèi)代謝過程的有效方法。

在上述體內(nèi)外模型基礎(chǔ)上開展的中藥體內(nèi)代謝基因組研究，本質(zhì)上同樣基于基因組學(xué)技術(shù)，主要為微陣列芯片技術(shù)和測序技術(shù)。以基因芯片為代表的微陣列芯片是研究分析基因的一種強(qiáng)有力的分子生物學(xué)技術(shù)，是進(jìn)行中藥基因組研究的主要工具。在基因芯片的表面，以微陣列的方式固定大量并行的寡核苷酸或cDNA探針，對(duì)生物體整個(gè)基因組的基因表達(dá)進(jìn)行測定。基因芯片以高通量、多因素、微型化和快速靈敏的特點(diǎn)而見長，能夠針對(duì)中藥的多成分、多途徑、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)而進(jìn)行系統(tǒng)深入的研究。

除常規(guī)的微生物分子生態(tài)學(xué)技術(shù)，包括細(xì)菌16S rRNA基因克隆文庫技術(shù)、PCRDGGE/TGGE和TRFLP等DNA指紋圖譜技術(shù)外，近年來迅猛發(fā)展的454，illumina等二代高通量測序技術(shù)使得對(duì)腸道宏基因組的高通量、大規(guī)模深度測序成為可能，極大促進(jìn)了腸道宏基因組學(xué)的發(fā)展。同時(shí)結(jié)合多變量統(tǒng)計(jì)方法，如主成分分析（PCA）、偏最小二乘判別分析（PLSDA）等，可直接地獲得腸道微生物的組成和功能信息，鑒定出與中藥體內(nèi)代謝密切相關(guān)的特定的細(xì)菌類群和生物轉(zhuǎn)化基因功能，從而為中藥體內(nèi)代謝研究提供更多的信息[34]。

綜上，中藥基因組學(xué)和腸道宏基因組學(xué)從不同角度對(duì)中藥體內(nèi)代謝進(jìn)行研究，但從藥物研究和毒理學(xué)評(píng)價(jià)層面來看，基因組學(xué)研究的是生物體受外源性物質(zhì)刺激后基因表達(dá)的改變，而基因表達(dá)調(diào)控與系統(tǒng)的整體功能之間的關(guān)系并不清楚。中藥作用于人體，一方面自身會(huì)被肝藥酶或腸道菌群代謝，產(chǎn)生活化或者失活的代謝產(chǎn)物；另一方面中藥及其代謝產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)應(yīng)答的變化，引起全身水平復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)變化，體現(xiàn)在體液內(nèi)/外源性代謝物的成分構(gòu)成或相對(duì)濃度的變化，從而提供了藥物作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)的信息[34]。隨著色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀法、核磁共振波譜法、色譜核磁質(zhì)譜聯(lián)用等分析技術(shù)的發(fā)展，代謝產(chǎn)物鑒定及多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究已有較成熟的平臺(tái)。代謝組學(xué)（metabonomics）表征生物體整體功能狀態(tài)的特點(diǎn)，與中藥的“多組分、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)，協(xié)同作用”的特點(diǎn)相吻合，因此是研究系列中藥現(xiàn)代化關(guān)鍵科學(xué)問題的重要手段。張旭等[34]認(rèn)為綜合運(yùn)用中藥基因組學(xué)、腸道宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及生物信息學(xué)等技術(shù)對(duì)中藥體內(nèi)代謝進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究，有望為中藥現(xiàn)代化研究打開新局面。

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2教學(xué)手段與方法的改良

傳統(tǒng)的基因工程教學(xué)方法在水產(chǎn)類高等學(xué)校中多以板書結(jié)合多媒體的方法來講解概念、原理以及性質(zhì)等內(nèi)容，其過程相對(duì)機(jī)械、枯燥，使得學(xué)生難以理解所學(xué)內(nèi)容。對(duì)此，筆者通過多媒體教學(xué)與自制模型演示相結(jié)合的方法取代原有的傳統(tǒng)教學(xué)。由于基因工程的很多內(nèi)容相對(duì)抽象，僅僅通過教學(xué)技術(shù)具有圖文聲像隨意組合、靈活多變的特點(diǎn)，為學(xué)生創(chuàng)造了良好的學(xué)習(xí)情境。通過功能強(qiáng)大的各種計(jì)算機(jī)軟件把一些很難理解的內(nèi)容做成動(dòng)畫影片，化難為易、化靜為動(dòng)、變抽象為形象，使學(xué)生對(duì)上課產(chǎn)生興趣，促進(jìn)學(xué)生對(duì)知識(shí)學(xué)習(xí)的渴望。同時(shí)，利用自制的模型講解課程中的重點(diǎn)以及難點(diǎn)。例如:在介紹限制酶的切割位點(diǎn)時(shí)，讓學(xué)生手持模型，分別角色扮演限制酶和基因序列，在排列位置的互換中了解3種切口的方式以及位置。這樣的教學(xué)方法不僅形象，也讓學(xué)生在互動(dòng)中快速、深刻地記憶知識(shí)要點(diǎn)。另外，通過當(dāng)下研究的前沿話題為例，先提出一個(gè)問題，引導(dǎo)學(xué)生運(yùn)用其他課程所學(xué)過的或者自身所積累的知識(shí)來聯(lián)想、分析、討論，自己設(shè)計(jì)解答此問題的方法或?qū)嶒?yàn)流程。然后老師再參與其中，在討論和修改方法以及實(shí)驗(yàn)流程的過程中，引出所要講授的新的概念和知識(shí)要點(diǎn)。例如介紹表達(dá)物質(zhì)(蛋白質(zhì))的鑒定時(shí)，老師會(huì)先提出問題:基因克隆表達(dá)出的物質(zhì)是什么?這些物質(zhì)是由什么組成的?鑒定這些物質(zhì)可以使用什么方法?然后引導(dǎo)學(xué)生回顧生物學(xué)中心法則，得出基因表達(dá)物質(zhì)為蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是由氨基酸組成等所學(xué)過的知識(shí)，由此學(xué)生可歸納出氨基酸測序法等鑒定蛋白質(zhì)的方法。最后老師再在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充出WesternBlot法、生物質(zhì)譜技術(shù)等新的鑒定方法。這樣的講課方式讓學(xué)生回到課堂上的主角位置，在復(fù)習(xí)了以往的知識(shí)要點(diǎn)的同時(shí)也加深了學(xué)生對(duì)新知識(shí)的理解與記憶，在一定程度上啟發(fā)了學(xué)生如何去發(fā)現(xiàn)問題和解決問題。此外，基因工程是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的課程，在講授理論課的同時(shí)，實(shí)驗(yàn)課的安排也是非常重要的。設(shè)計(jì)好與理論課相配套的實(shí)驗(yàn)課程，可以使學(xué)生加深對(duì)基因工程學(xué)理論的學(xué)習(xí)和理解，達(dá)到理論和實(shí)踐相結(jié)合的目的。對(duì)此，各大高校均在基因工程實(shí)驗(yàn)課上進(jìn)行了改革創(chuàng)新，但有一點(diǎn)總被忽略，那就是實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象。目前，國內(nèi)大多數(shù)高?；蚬こ虒?shí)驗(yàn)課所使用的研究對(duì)象均為果蠅等無脊椎模式生物。這種情況對(duì)于普通高校而言是可行的，但是對(duì)于擁有特色學(xué)科的水產(chǎn)類高校而言，研究對(duì)象也應(yīng)具有其專業(yè)特點(diǎn)。所以本實(shí)驗(yàn)課所使用的研究對(duì)象是斑馬魚這種海洋模式生物。研究對(duì)象的改變雖微不足道，但是能讓學(xué)生更好地理解自己所學(xué)專業(yè)的特色，在實(shí)踐操作中加深對(duì)所屬專業(yè)的熱愛。

3成績考核

中國傳統(tǒng)的應(yīng)試教育產(chǎn)生了“高分決定一切”的迂腐思想。隨著國家教育體系改革的不斷推進(jìn)，學(xué)生對(duì)于專業(yè)知識(shí)的掌握與否，已經(jīng)不能僅從一張考卷成績的高低來反映，考核成績的結(jié)構(gòu)應(yīng)向多元化的方向發(fā)展。基因工程的最終考核成績主要包括兩部分:平時(shí)成績占40%，其中課堂出勤率10%、課堂討論10%、課堂小考10%以及實(shí)驗(yàn)報(bào)告10%;期末考試成績占60%。這樣的考核體系改變了過去注重結(jié)果忽略過程的做法，讓學(xué)生在平時(shí)將知識(shí)一點(diǎn)一滴地積累起來。同時(shí)，也讓授課教師能夠及時(shí)得到教學(xué)效果的反饋信息，進(jìn)一步提高教學(xué)水平。

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Abstract: Bioinformatics was emerged in the 1980s,which is a new cross- discipline and then was applicated in the wide range of areas. Bioinformatics in biochips, drug development, energy fields, crop genetic analysis, disease detection are introduced in the context . Bioinformatics focuses on the collection, collation and services of biological data to discover laws guiding research,which is an indispensable tool for bioinformatics research.

Keywords: Bioinformatics；Biochip；Drug development；Disease detection

現(xiàn)代生物信息學(xué)是現(xiàn)代生命科學(xué)與信息科學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、物理學(xué)和化學(xué)等學(xué)科相互參透而形成的交叉學(xué)科，是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息論方法研究蛋白質(zhì)及核酸序列等各種信息的采集、存儲(chǔ)、傳遞、檢索、分析和解讀，以幫助了解生物學(xué)和遺傳學(xué)信息的科學(xué)[1]。

1．生物芯片

生物芯片(Biochip)是指通過微電子、微加工技術(shù)在芯片表面構(gòu)建的微型生物化學(xué)分析系統(tǒng),以實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞、DNA、蛋白質(zhì)、組織、糖類及其他生物組分進(jìn)行快速、敏感、高效的處理和分析

基因芯片是目前最重要的生物芯片。

基因微陣列是通過將核苷酸或DNA作為探針，緊密地排列在硅片等固相支持物上，然后將經(jīng)過某種標(biāo)記后的樣品與微點(diǎn)陣雜交進(jìn)行檢測。根據(jù)雜交信息可以確定靶DNA的表達(dá)情況以及突變和多態(tài)性存在與否。芯片技術(shù)的突出特點(diǎn)是高度并行化、多樣化、微型化和自動(dòng)化等，因而被廣泛用于測序、轉(zhuǎn)錄情況分析、不同基因型細(xì)胞的表現(xiàn)分析以及基因診斷、藥物設(shè)計(jì)等領(lǐng)域，成為后基因組時(shí)代基因功能分析的制程技術(shù)之一 [2]。

2．藥物開發(fā)

未來的藥物研究過程將是基于生物信息知識(shí)挖掘的過程。基因組研究對(duì)現(xiàn)代與未來藥物學(xué)和藥理學(xué)產(chǎn)生了重大影響，尤其為新藥篩選、藥靶設(shè)計(jì)和分子藥理學(xué)研究，以及疑難病的藥物設(shè)計(jì)和途徑選擇等提供了新的方法論基礎(chǔ)。基因組學(xué)與藥物學(xué)的結(jié)合已經(jīng)產(chǎn)生出一門新的分支學(xué)科---藥物基因組學(xué)[3]。制藥公司特將充分應(yīng)用藥物基因組學(xué)及生物信息學(xué)的理論知識(shí)和技術(shù)手段來設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)并模擬和分析理論與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。這將大大減少新藥開發(fā)成本，縮短開發(fā)周期，為患者、醫(yī)生和健康醫(yī)療機(jī)構(gòu)等諸方面帶來選擇性治療的革命。生物信息學(xué)也可用于破譯遺傳密碼、篩選免疫基因以及進(jìn)行新藥研發(fā)等領(lǐng)域[4]。

3．生物信息學(xué)在能源領(lǐng)域的應(yīng)用

綜合運(yùn)用GenBank等數(shù)據(jù)庫以及各種分析軟件將各類數(shù)據(jù)對(duì)比分析，人們已經(jīng)能夠使用酶來降解生物聚合物，通過篩選有益細(xì)菌來獲取高級(jí)的生物催化劑，從而提高使用的產(chǎn)量[5-6]。原核生物采礦技術(shù)也得到了迅速發(fā)展。同樣，不同類型的煤也會(huì)發(fā)生類似的生物轉(zhuǎn)變，可以轉(zhuǎn)變成甲烷。人們通過生物信息學(xué)技術(shù)手段開采能源的新方法，可提高能源的采出率和降低開采難度。

通過生物信息學(xué)技術(shù)改良生物基因，使之轉(zhuǎn)變?yōu)樯锬茉矗@是解決能源短缺問題的途徑之一。這主要通過生物催化劑的基因轉(zhuǎn)變和代謝工程，利用酶和細(xì)菌對(duì)生物體的碳?xì)浠衔镞M(jìn)行新陳代謝優(yōu)化，從而用于開發(fā)生產(chǎn)生物乙醇等生物能源。

4．農(nóng)作物基因分析

對(duì)重要農(nóng)作物及經(jīng)濟(jì)植物進(jìn)行基因組分析也需要生物信息學(xué)工具。例如，在植物基因組調(diào)控和結(jié)構(gòu)研究中，涉及生物信息學(xué)的內(nèi)容有：調(diào)控序列數(shù)據(jù)庫；基因表達(dá)的調(diào)控分析；基因組序列識(shí)別；基因結(jié)構(gòu)預(yù)測，轉(zhuǎn)錄與翻譯控制模型；大規(guī)?；驍?shù)據(jù)集分析。

通過數(shù)據(jù)檢索、序列對(duì)比、同源性分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測等工具軟件的運(yùn)用，可將分析數(shù)據(jù)應(yīng)用于農(nóng)作物模式植物研究、種質(zhì)資源保存、病蟲害防治、作物遺傳育種等[7]方面，從而為解決模式植物的基因組測序、保護(hù)瀕危種質(zhì)資源、控制動(dòng)植物病蟲害和培育優(yōu)良高產(chǎn)的農(nóng)作物品種方面提供可靠保障。

5.疾病檢測

基因組計(jì)劃產(chǎn)生的基因及基因多態(tài)性數(shù)據(jù)與臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果之間的關(guān)系需要利用生物信息學(xué)的方法去分析、去揭示，根據(jù)這樣的分析結(jié)果，科學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地了解疾病產(chǎn)生的根本原因，更精確地預(yù)測某個(gè)人患癌癥、糖尿病或者心臟病的可能性，從而徹底改變我們?cè)\斷、治療和預(yù)防疾病的方式[8]。

6.小結(jié)與展望

生物信息學(xué)的發(fā)展將給生命科學(xué)研究帶來明顯的變革，將幫助人類認(rèn)識(shí)生命的起源、進(jìn)化、遺傳和發(fā)育的本質(zhì)，解釋人體生理和病理過程的分子基礎(chǔ)，為人類疾病的預(yù)測、診斷、預(yù)防和治療提供合理和有效地方法或途徑，同時(shí)還將對(duì)醫(yī)藥、衛(wèi)生、食品、農(nóng)業(yè)等產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用，甚至可能引發(fā)新的產(chǎn)業(yè)革命。21世紀(jì)是生命科學(xué)的時(shí)代，生物信息學(xué)為生命科學(xué)的發(fā)展提供了遍歷和強(qiáng)有力的技術(shù)支持，推動(dòng)者生命的迅速發(fā)展。

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